近年来，细菌耐药趋势日趋严峻，成为
医学界倍受关注的问题。由于耐药菌对许多
现有药物产生了耐药性而变得越来越难以治
疗。常导致手术治疗失败、并发症增多、感
染复发、住院时间延长等。
耐药性（抗药性）产生机制：
1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）
2.抗菌药物靶位结构改变 3.改变胞浆膜通透性 4.影响主动流出系统 流出系统由转运子、外膜蛋白和附加蛋白，
能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳
青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的AmpC酶诱导剂， 故没有选择去阻遏突变株的作用
所有β-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克
拉维酸是强诱导剂
目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌
等高产AmpC酶
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
病死率
0.4 0.2 0 非ESBL ESBL
致病菌之一
产ESBLs菌大问题

中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻 2008 56.2% , 43.6%

导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类
AmpC 酶
特点
往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导
产生，并有可能选择出持续高产AmpC 酶的突变株
抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况
严重药源性疾病 医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题
抗菌药物的临床合理应用
有效、安全、经济、耐药性不易形成。
合理应用抗菌药物的三个要素 （一）对临床微生物学的了解
（二）对抗菌药物的了解
（三）对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解
机体
抗菌药
耐药性 抗菌作用
细菌感染性疾病的药物治疗
drug treatment of bacterial infectious diseases
抗菌药物的治疗地位及存在问题
抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，
在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用
磺胺药（1935年）、青霉素（1941年） 种类多（200+），临床应用面广
细菌
机体、抗菌药与病原体间的相互作用
细
DNA
菌
鞭毛
细胞质
细胞膜 细胞壁 荚膜
细 菌 的 结 构
基本结构
细胞壁 细胞膜 细胞质 DNA
细菌没有成形 的细胞核
特殊结构
荚膜：保护细菌 鞭毛：使细菌能在液体中运动
细菌的分类
需氧G+c 金葡、表葡、其他凝固酶 阴性葡球、溶链、草绿链 肺炎链球菌、肠球菌属 需氧G+b 白喉杆菌 其他棒状杆菌 李斯德菌 需氧g--c 卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌 需氧g--b 肠杆菌科 大肠埃希菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙门、志贺 阴沟、产气 聚团肠杆菌 枸橼酸菌属 沙雷菌属 非发酵菌 不动杆菌属 假单胞菌属 嗜麦芽窄食 单胞菌 黄杆菌属 嗜血杆菌属 军团菌属
PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶 耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌 第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌
常用的抗菌药物
抗 生素 ß 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 ß 内酰胺酶抑制剂
细菌的耐药性是细菌进化选择的结果. 抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的 生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药 物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。 抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。
分为： 1.固有耐药性 2.获得耐药性
是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小 甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌
产AmpC酶耐药菌
产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
产 ESBL 与 AmpC 的差别
ESBL AmpC
耐药谱
对三代头孢 头孢吡肟 哌酮/舒巴坦 头霉菌素 碳青霉烯类
抗 菌 药 物
大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 林克霉素类 糖肽类 氟喹诺酮类 合成抗菌药 磺胺类
一、β内酰胺类抗生素
β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内 酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌 活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目 前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素 中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。
多重
多耐药 多敏感 大多敏感 敏感 敏感
多重
耐药 敏感 耐药 耐药 敏感
碳青霉烯类酶 (金属-内酰胺酶)
能够水解碳青霉烯类的酶类，主要见于拟杆菌、
假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，产金属酶细菌对 青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、常见的-内
酰胺酶抑制剂广泛耐药，是目前抗菌来自疗中尚未突破的难点。90年代后面临的耐药菌
厌氧菌g+c
消化球菌、消化链球菌
g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、 难辨梭菌等(有芽胞) 双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞) g-b 脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆 菌、梭杆菌
其他
支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、 结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分 枝杆菌)
细菌耐药性
三者缺一不可，又称三联外排系统。
细菌耐药机制示意图
细菌耐药的主要机制
抗生素靶 位点改变
孔蛋白改变，细胞 壁/膜通透性改变
灭活酶产生
-内酰胺酶：最主要的灭活酶

目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁
临床关注的主要-内酰胺酶
超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)
1．青霉素类
天然青霉素—青霉素的特点： ①窄谱：
②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和
表皮葡萄球菌对其普遍耐药；
高产头孢菌素酶 (AmpC酶)
碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶)
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
由质粒介导的-内酰胺酶
除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代
头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南
被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要