他汀类药物长期使用的安全性问题,北京协和医院张抒扬（2013年全临床药学会议大会报告）2013-05-13----根据视频整理----2013-05-28结束作者介绍：张抒扬，博士后主任医师，教授，心内专家，北京协和医院副院长，兼临床药理中心主任，现任中华医学会临床药学分会第一届副主任委员，中华医学会心血管病委员会第九届专业委员会委员，中华内科杂志编委，2007年获北京市医德标兵，2009年中华医学科技奖，2007年至2010完成国家重大专项课题，组织多项国家课题研究，作为主要研究者，参加国际和主要牵头的国内国家课题20余项，以第一作者完成国内外发表的期刊论文130余篇。

是非常优秀的国内知名度很高的心血管内科专家。

也是临床药理学专家。

全文报告：他汀类药物长期降脂治疗的效果及安全性如果有使用他汀的指征，是否安全的积极到位地使用这个药。

有我的周边，有高脂血症、糖尿病，或者冠心病，或者家庭中有脑卒中、冠心病的家属史的人，属于他汀应用的适合人群，由于顾虑它，而没有使用。

为什么要讲他汀，它是心血病治疗上的突破性进展，有30多年的使用历史。

对于他汀的应用，随着临床的应用，越来越明确，它在心血病当中，无论是预防，还是治疗中的地位，我希望通过这样一个信息的分享，能够正确的认识他汀，能够自觉地安全使用它。

胆固醇和他汀的研究历程已有100多年报研究历史。

1833 年代发现胆固醇物质，到1910年看德国学者报告胆固醇和血管粥样硬化之间的关系，开始探索血管粥样硬化发展机理学说。

胆固醇水平的升高跟血管的供血有直接的关系，在正常人当中，随着胆固醇高，患冠心病的风险就高。

在冠心病人当中，随着胆固醇高，心肌梗死的风险就高，不但如此，脑卒听风险也增高。

20世纪50年代后期，心脏研究首次证实，心脏胆固醇高，与心梗风险直接相关。

到1978年，对家庭胆固醇血症患者，一名妇女首次应用他汀药物，有明显的降胆固醇作用，同时也发现，患者出现明显的肌无力和肌萎缩症状，出现跟他汀直接相关的不良反应。

这就提出一个严肃问题，他汀能不能在人类的疾病上发挥它的作用。

1987年美国FDA批准洛伐他汀在美国销售的第一个他汀。

1990 年，英国医学杂志发表一项荟萃分析文章，明确指出，降低胆量固醇能预防心梗和死亡，同时也注意到，自杀、他杀、或意外死亡可能有增加，提示要关注。

2001年，西立伐他汀研发，致死性的横文肌溶解症而被撤市，这些一连串的治疗有效，同时发生严重的不良事件，如何去面对，如何把科学东西、实践的东西，更加明确，积极地探索和研究，还在不断地进展。

特别是临床大规模的试验验证，循证的结果，2010年，美国年均心梗致死亡人数较1980年降低50%。

有1/6的下降应单独归功于他汀。

对于胆固醇和他汀，是怎样关系，疗效是明确的，安全也值得关注。

以后要不断公布一级预防，和二级预防的试验。

从高危的人群做起，逐渐做到健康人群。

这就一个循医证据所走过的道路。

开始研究他汀，在心梗患者或者有心梗高风险人群中进行，发展到有多重风险因素的人，有冠心病风险的人群中，这就是一级预防。

没有病，如何预防病。

这一系列研究的结果，都一致表明，他汀，无论在高血压患者，或者是糖尿病或者是高血压合并冠心病，或者糖尿病合并冠心病，及单独的冠心病患者，还有一种特别严重的冠心病的人群，以及冠脉综合症的患者当中，脑血管病、卒中发生风险当中，应用他汀能够降低心血管的死亡，特别是脑卒中的死亡，特别是心梗发生的明显减少，同时也降低了卒中发生的风险，以及复合的联合的终点。

这些是其他类型的药物所不及的。

他汀能够降低全？型的死亡。

它相对风险的下降，从16%到50%左右。

这样一个短期的下降，也是经过了2 年、3 年、或者5年的研究。

他汀的获益和安全性，经过这样一个循证医学探讨，随机的对照的临床试验，在心血管疾病，无论是预防还是治疗中，这样一个手段，就是随机的、对照的试验。

这些对照的实验，给我们看到的结果，他汀在心血管疾病当中，是长期获益的。

到底长期使用安全性如何？是不星长期使用一直带来获益，能够持地降低心脏事件的发生？有待于用证据来回答。

目录：他汀长期治疗的获益；他汀长期治疗的安全性新指南推荐他汀的使用总结1，他汀长期治疗的获益；（有2点）1，1，他汀长期生存的获益：（及：2，他汀长期治疗后的后效应））研究项目有（表）（略），对稳定的冠心病患者，达到一个什么样的低密度的脂蛋白，开展临床验证，采取的都是大剂量他汀和一般剂量的他汀的对比，来看低密度脂蛋白是不是再低一点为好，这两实验平均观察都是5 年时间，看到的是事件的下降，风险明显降低。

还有一个，长期的对心脏保护的研究，用辛伐他汀40mg 和安慰剂的对照。

也是看到一个明显的心脏获益。

我讲得，他汀：20-80mg，干预2-5年所获得的获益程度。

GREAC研究：用阿托伐他伐汀，20-40 mg不等，平均剂量，24mg/日，治疗3年，都在冠心病患者中治疗，显著降低冠心病患者死亡和各主心血管事件505左右。

冠脉的事件的死亡下降，包括致死性的心肌梗死。

非致死性的梗死也显减少。

特别看到对于血管重建成的需要，他汀的治疗对于介于治疗的需要性。

对于脑卒中发生的减少，对于充血性心力衰竭的下降，高达50%。

这时观察3年的结果。

更长期的研究如何？这个是一个特别有名的4S研究。

在欧洲所作。

4444例患者，入选都是冠心病，或者是冠心病高胆固醇血症的人。

经过一个人成分年的研究，结束后继续延长它的治疗。

4S研究，奠定了他汀在冠心病治疗中的里程碑，带有历史意义的。

这个研究结束之后，基于它的有效性，使利用安慰剂的人，也加入，4S研究当时用的是辛伐他汀20和40mg,，观察4-5年，结果看到全缘型的死亡降低24%，结果，结束之后，哪些用安慰剂的人也要过渡到用药物治疗。

这是对受试者权益的保护。

延长期，两组都进入了活性药物治疗。

继续观察，到10年，看到结果，都获益的。

但是，早期进入临床试验 5 年的这组人，获益比后来进入到活性药物治疗的这组人，进一步的获益。

安慰剂也获益，获益的程度，不如前5 年一直用药活性药物组。

10年延长的研究，显示了他汀长期服用，长期获益，10年延长研究的他汀长期服用，长期获益。

这个研究的局限性，在哪里呢？就是入选的人群，都是冠心病及冠心病极高危患者，还有男性在2/3以上，女性不及1/3，这些人单纯是冠心病患者。

对于一些低胆固醇血症的冠心病患者，他是否需要用他汀，临床试验没有回答。

对于这些病人的治疗，是否长期治疗，是否长期获益。

没回答。

继4S研究之后，开展了有名的心脏的保护研究，（HPS研究）。

入选了更大量的人群（20536例患者），它是一个2×2的系列研究，辛伐他汀40mg ，增加了剂量，4S 研究是20-40mg ，因为当时基本目标是高胆固醇血症，基本下降。

现在是强化，40mg ，不但要下降，还要明显地下降，甚至要求达到一半的胆固醇低密度脂蛋白的下降。

辛伐他汀40mg，加上安慰剂，同时临床试验还观察了维生素（和安慰剂），看它是否起到心脏保护作用，结果，没有看到阳性结果。

这些都是早期限的临床试验，都有设有安慰剂，治疗期5 年，总随访11 年，都在英国69家医院进行。

这里有一半患者使用4S 研究的病人，研究结束以后，进入40mg的研究，过渡到HPS研究。

）下面重点讲辛伐他汀40mg和安慰剂对心脏保护作用的临床试验。

HPS研究的病人真实地反映了临床的真实情况，既有冠心病（13000例）：（心脏病、心绞痛、血管重建手术患者），又有糖尿病（6000例包括1型和2型）；和其他血管疾病（9000例（包括；中风，--），只要其中之一就可选，有1/3的人这三种病都有，是一个突出体现，全身血管疾病的、高危人群的病人。

对这种人心脏保护的研究，既有实际的意义，在我们临床常见的。

有时候在一个人身上，不光有心脏疾病，又有血管疾病，脑血管、下肢血管、糖尿病，这就HPS所研究的对象。

经过一个5年的一个（心脏保护）研究，看到了辛伐他汀40mg能够降低主要风险24%，按统计学讲，每组都有1万多人群，用安慰剂组，事件的发生率，高达1/4（25.2%）。

用辛伐他汀40mg，5 年后，它的风险下降，从25%下降到20%（19.8%)以内，是不少的贡献，P＜0.0001；对于不同疾病的情况，它的干预是否不同呢？对于既往有冠脉事件的人，既往有卒中的人，既往有血管重建的人，用了辛伐他汀40mg，无论哪一种病人，比起服用安慰剂的人，临床事件都有明显下降；冠脉事件，相对而言风险下降27%；卒中的风险下降25%；血管再次重建的需要降低24%。

这里也给我们提供了一些线索；对于哪些不愿意接受血管重建的病人，还有什么方法延缓他的血管的动脉粥样硬化，用他汀治疗。

对于心脏保护作用研究中，着重看一下对脑卒中的影响。

无论是缺血性卒中，还是出血性卒中，还一些不明原因的卒中，用了辛伐他汀，获益的程度都在24%到25%之间地减少。

所以辛伐他汀对心脏保护的研究，不光是对心脏的保护，也对脑血管也是个保护。

再看对糖尿病的影响：对所有的糖尿病的患者，只他要有糖尿病，我们认为糖尿病是冠脉的等外症。

也就是说，患了糖尿病，不管他现在有没有心梗，有没有冠心病，有没有脑血管疾病，都相当于他得了这些病。

因为流行病学调查证实，糖尿病人的预后，和得了心梗病人的预后一样的。

对糖尿病人的干预，经过辛伐他汀40mg的研究，5年血管主要事件，都有明显下降，相对风险下降23%，无论是糖尿病伴有冠心病也好，还是没有冠心病也好，都有获益的。

所以我们对糖尿病的病人，要特别地关注，一开始就要进行他汀的治疗。

对于低密度胆固醇的水平，如果说这些病人，低密度胆固醇的水平不高的话，要不要用他汀？这里也作了分析：入选的时候，看低密度胆固醇的水平到底有多高。

有的人≥130的水平上，有的人在100和130之间。

有的不高，小于100(mg/dl)。

低密度胆固醇的水平小于100(mg/dl)都有入选了，有3421例。

这些人入选后，也同样看到了事件的进一步下降。

从21%降到16.4%.。

什么意思呢?只要他是一个血管病，无论他是糖尿病，无论是冠心病，还是脑卒中，只要他是一个动脉粥样硬化性的一个高风险的病，用了辛伐他汀40mg，这些人都是获益的，不管他低密度胆固醇的水平高与低。

在这个临床试验上，比刚才4S研究（4444例研究），对于入选的低密度胆固醇的水平没有加以限制，只是说，他具有糖尿病，或者说他具有慢性血管疾病，或者他带有冠心病的话，都有可以进入心脏保护的研究。

这样的研究人们看到，基线的水平，并不是我们用不用他汀的唯一的标准。

关键是看这个病人是一个什么样的血管状态。

这个获益给我们提示了，对低密度胆固醇提出了进一步的挑战。

就是小于100还不够，小于70又如何。