单次剂量诺和力®(利拉鲁肽) 可恢复β细胞的葡萄糖敏感性
14 12
(pmol/min/kg) 胰岛素分泌率
健康对照 (n=10) 利拉鲁肽7.5 μg/kg 安慰剂
• 试验前 9 小时，对 2 型
糖尿病患者注射利拉
鲁肽或安慰剂(交叉) • 检测胰岛素分泌情况 • 利拉鲁肽可使 β细胞对 葡萄糖浓度升高的反 应性恢复至健康对照 水平
利拉鲁肽
7
9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val C-16 脂肪酸 (棕榈酰) Ser Glu Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
时间 糖尿病前期 糖尿病
GLP-1（胰高糖素样肽-1）是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L-细胞分泌
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
通过进食反应分泌
(直接腔内刺激和间接神经刺激) 可作用于胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、 中枢神经系统及心脏等部位
胰岛素原/胰岛素
第一时相胰岛素 分泌
β细胞
体外研究
β细胞凋亡
动物实验
β细胞量
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
0.0
HbA1c变化 (%)
-0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 -1.6
-1.2* -1.6* 利拉鲁肽1.8 mg -0.9 -1.3 -1.3 -1.2 -1.4* -1.5* 格列美脲 -1.5* -1.5* 罗格列酮 甘精胰岛素 安慰剂 艾塞那肽 -1.1 -1.3* -0.8
256 241 226 Concentration (pmol/L) 211 195 180 165 150 135 119 104 89
0
Figure 8.1 Mean First Phase Insulin (Clamp) Profiles
β细胞最大胰岛素 分泌能力
利拉鲁肽 安慰剂
2
4
6
8
10
12
2.3 (41)
对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl)
胰高糖素 (pq/ml)
120
• 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 • 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 • 不影响总体低血糖反调节应答
80
利拉鲁肽 (体重7.5 µ g/kg) (n=11) 40 0 60 120 分钟
数据为均数±标准差
数据为均数±标准差
Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–3214. Robin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745 –5215.
诺和力®(利拉鲁肽)
葡萄糖浓度依赖性降糖 直接保护β细胞 临床应用的疗效和安全性 使用说明
被二肽激肽酶（DPP-4）降解 T½=1.5 –2.1 分钟
97% 氨基酸序列与人 GLP-1 同源
通过酰基化与白蛋白结合；自联作用 • 从皮下组织缓慢吸收 • 不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过 • 血浆半衰期长达13 小时，降糖作用>24小时
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
既往使用单药的患者使用诺和力®（利拉鲁肽）与 SU联用可有效降低糖化血红蛋白达1.5%
单药 LEAD-3† 基线 A1c % 8.5 8.8 8.7 联合Met LEAD-2‡ 8.5 8.4 8.3 联合SU LEAD-1‡ 8.6 8.7 8.4 联合 Met + TZD LEAD-4 8.5 8.6 8.4 联合 Met + SU LEAD-5 8.3 8.1 Met 和/或 SU LEAD-6 8.2 8.1
10 8
6
4
2
0 4 6 8 10 12
葡萄糖 （mmol/L)
数据为均数±标准差; 2型糖尿病患者 (n=10).
Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–9118
诺和力®(利拉鲁肽)可改善第一时相胰岛素分泌和 β细胞最大胰岛素分泌能力
钳夹试验胰岛素平均值
2716
2477 血清胰岛素 (pmol/L) 2238 1999 1761 1522 1283 1044 805 567 328 89 0 15
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)
51% 43%
-0.5 -0.8
-1.1*
利拉鲁肽1.2 mg
全部患者, 除 †之前接受饮食和运动控制的患者, ‡之前接受OAD单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异
Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)
诺和力®(利拉鲁肽)
葡萄糖浓度依赖性降糖 直接保护β细胞 临床应用的疗效和安全性 使用说明
诺和力®(利拉鲁肽) 在低血糖时不刺激胰岛素分泌
4.3 (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41)
控制血糖浓度mmol/L (mg/dL)
胰岛素分泌率 (pmol/kg/min)
诺和力®(利拉鲁肽)可使更多患者HbA1c达到 血糖控制目标(HbA1c <7%)
利拉鲁肽1.2 mg 甘精胰岛素 *** 利拉鲁肽 1.8 mg 艾塞那肽 格列美脲 安慰剂 罗格列酮
(%)
**
***
***
***
***
***
*
#达标的患者百分比
LEAD-3 单药治疗
LEAD-2 联合Met
LEAD-1 联合SU
加用第三种口服药 加第三种口服药 或开始使用胰岛素 或开始胰岛素治疗
利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素+Met+SU LEAD 5
利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1
加用另一种口服药 加另一种口服药
开始一种口服药
饮食/运动
Glu Phe Ile
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
GLP-1对人体具有多重直接的生理作用
胰腺 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性) β 细胞敏感性 脑
能量摄入*
认知与记忆功能*
胰岛素合成 胰高糖素分泌 (α 细胞，葡萄糖依赖性) β细胞量*
1
利拉鲁肽 (n=11) 安慰剂 (n=11)
0 0 60 120 180 240
时间(分)
数据为均数±标准差
Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128
诺和力®(利拉鲁肽) 在低血糖时不抑制胰高糖素分泌
160
4.3 (77)
3.7 (67)
3.0 (54)
LEAD-4 联合 Met + TZD
LEAD-5 联合 Met + SU
LEAD-6 联合 Met ± SU
#全部人群中达到ADA标准的患者
(LEAD-4,-5,-6); 饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-3); 或OAD单药治疗加用利 拉鲁肽的患者 (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p≤0.0001，与活性对照相比
LEAD 研究为诺和力®（利拉鲁肽）的临床应用 提供依据 Liraglutide Effect and Action in Diabetes