第九章药物的体内动力学过程专题四药动学考点专题药动学重要考点1.药动学常用参数2.房室模型3.房室模型的9个公式4.达坪分数5.非线性药动学特征6.统计矩7.给药方案设计8.治疗药物监测9.生物利用度10.生物等效性11.计算问题①t1/2②k③V④f SS⑤X0⑥k0⑦BA考点1——药动学常用参数药动学参数计算含义速率常数k（h-1、min-1）吸收：k a尿排泄：k e消除k＝k b＋k bi＋k e＋…速度与浓度的关系，体内过程快慢生物半衰期（t1/2）t1/2 ＝0.693/k 消除快慢——线性不因剂型、途径、剂量而改变，半衰期短需频繁给药表观分布容积（V）V＝X/C 表示分布特性——亲脂性药物，血液中浓度低，组织摄取多，分布广清除率Cl＝kV 消除快慢，具有加和性考点2——房室模型考点3——房室模型的9个公式QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg静滴速度找k0，稳态浓度双S血管外需吸收，参数F是关键双室模型AB杂，中央消除下标10多剂量需重复，间隔给药找τ值#公式1、2：单剂量静注QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg #公式3、4：单剂量-静滴k0-滴注速度稳态血药浓度（坪浓度、C SS）QIAN：静滴速度找k0，稳态浓度双S#公式5：单剂量-血管外F：吸收系数吸收量占给药剂量的分数QIAN：血管外需吸收，参数F是关键#公式6、7：双室模型QIAN：双室模型AB杂，中央消除下标10 #公式8、9：多剂量给药（重复给药）单室-静注单室-血管外QIAN：多剂量需重复，间隔给药找τ值考点4——达坪分数、f ssf ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值n＝-3.32lg（1-f ss）n为半衰期的个数n＝1 →50%n＝3.32 →90%n＝6.64 →99%n＝10 →99.9%静滴负荷剂量X0＝C SS V考点5——非线性药动学特征药动学特征线性非线性生物半t1/2固定，与剂量无关不为常数，随剂量改变，剂量增加，t1/2延长衰期消除线性，一级速率非线性，不是一级速率AUC、血药浓度与剂量成正比与剂量不成正比其他大部分药物合并用药竞争酶或载体，影响动力学过程考点6——统计矩原理：药物输入机体后，其体内的转运是一个随机过程，具有概率性，C-T曲线可以看成是统计分布曲线零阶矩血药浓度-时间曲线下面积血药浓度随时间变化过程一阶矩药物在体内的平均滞留时间（MRT）药物在体内滞留情况二阶矩平均滞留时间的方差（VRT）药物在体内滞留时间的变异程度考点7——给药方案设计①给药间隔τ＝t1/2，5-7个t1/2达稳态，首剂加倍②生物半衰期短、治疗指数小：静滴③个体化方法：比例法、一点法、重复一点法④肾功减退患者药物主要经肾排泄时，肾清除率Clr与肌酐清除率Cl cr成正比，根据患者肾功，预测Cl、k，调整剂量或τ考点8——治疗药物监测（TDM）①特殊药物指征个体差异大三环类抗抑郁药具有非线性动力学特征苯妥英钠治疗指数小、毒性反应强强心苷、茶碱、锂盐、普鲁卡因胺治疗作用与毒性反应难以区分地高辛②特殊情况指征特殊人群用药、长期用药、合并用药出现异常反应常规剂量下没有疗效或出现毒性反应诊断和处理药物过量或中毒考点9——生物利用度①评价指标：达峰时间：t max 峰浓度：C maxC-t曲线下面积：AUC②生物利用程度（EBA）吸收的多少——C-t曲线下面积（AUC）T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂③生物利用速度（RBA）吸收的快慢——达峰时间（t max）④研究方法：血药浓度法、尿药数据法、药理效应法考点10——生物等效性（BE）①概念：一种药物的不同制剂在相同试验条件下给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药动学参数无统计学差异。
②评价参数：AUC、t max、C max③分析方法：方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯分析④等效标准AUC：80%～125%C max：75%～133%考点11——计算问题：1.t1/2及k的计算某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k＝0.095h－1，则该药物消除半衰期t1/2约为A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h『正确答案』B『答案解析』直接将数值带入公式t1/2 ＝0.693/k。
某药物以一级速率消除，其半衰期为3h，其消除速率常数为A.1.386h－1B.0.693h－1C.0.3465h－1D.0.231h－1E.0.125h－1『正确答案』D『答案解析』t1/2 ＝0.693/k2.V的计算A：患者静脉注射某药50.0mg（Xo），若其初始血药浓度（Co）为2.5mg/L，则该药的表观分布容积（V）是A.15LB.20LC.25LD.30LE.35L『正确答案』B『答案解析』=50.0/2.5=253.f SS的计算某药静滴3个半衰期后，其血药浓度达到稳态血药浓度的A.50%B.75%C.87.5%D.90%E.99%『正确答案』C『答案解析』n＝-3.32lg（1-f ss）4.X0及k0的计算体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V＝1.7L/kg，消除速率常数k＝0.46h－1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。
『正确答案』解：负荷剂量X0＝C0V＝2×1.7×75＝255（mg）静滴速率k0＝C ss kV＝2×0.46×1.7×75＝117.3（mg/h）5.BA的计算对某药进行生物利用度研究时，分别采取静注和口服的方式给药，给药剂量均为400mg，AUC 分别为40μg.h/ml和36μg.h/ml，则该药生物利用度计算正确的是A.相对生物利用度为55%B.相对生物利用度为90%C.绝对生物利用度为55%D.绝对生物利用度为90%E.绝对生物利用度为50%『正确答案』D『答案解析』36/40=90%专题五基本理论考点专题基本理论重要考点1.药物剂型的重要性2.药物制剂稳定性变化3.易水解药物VS易氧化药物4.影响药物制剂稳定性的因素5.药物制剂稳定化方法6.药物稳定性试验方法7.药物配伍目的8.药物配伍变化的类型9.化学配伍变化10.药品储存要求11.新药研发考点1——药物剂型的重要性剂型与给药途径相适应1.变性：硫酸镁口服泻下，外用消炎、静滴镇静2.变速：注射、吸入急救，丸剂、缓控释长效3.降低/消除不良反应：缓控释血药浓度平稳4.靶向：脂质体、微球、微囊浓集于肝、脾5.提高稳定性：固＞液6.影响疗效：制备工艺不同，影响药物释放考点2——药物制剂稳定性变化稳定性变化现象特点化学水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧含量、效价、色泽变化物理混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变质量下降，引起化学、生物变化生物内在-酶解；外部-微生物污染，发霉腐败分解考点3——易水解药物、易氧化药物酯类酰胺易水解酚类烯醇易氧化考点4——影响药物制剂稳定性的因素处方因素外界因素1.pH2.广义酸碱催化3.溶剂4.离子强度5.表面活性剂6.基质/赋形剂1.温度2.光线3.空气（氧）4.金属离子5.湿度和水分6.包装材料QIAN温室光氧金宝财考点5——药物制剂稳定化方法常用方法其他方法1.控制温度2.控制水分及湿1.改进剂型与生产工艺：制成固体、制成微囊/包合物、直接压片、包衣度 3.遮光 4.驱逐氧气 5.加入抗氧剂 6.调节pH 7.改变溶剂 2.制成衍生物：改造结构，前体药物 3.改善包装考点6——药物稳定性试验方法稳定化试验方法考点影响因素试验（强化试验）高温、高湿、强光，10天→筛选工艺、选择包材、确定贮存条件 加速试验 化学动力学理论：含量降低与分解速度有关 长期试验 （留样观察法） 接近实际贮存条件下贮藏，1－2年，确定有效期！考点7——药物配伍目的配伍目的 考点协同增效复方阿司匹林片、复方降压片提高疗效，延缓或减少耐药性 阿莫西林＋克拉维酸配伍、磺胺药＋甲氧苄啶 拮抗，克服不良反应 吗啡＋阿托品 预防或治疗合并症或多种疾病考点8——药物配伍变化的类型配伍变化考点物理溶解度改变 氯霉素注射液＋5%葡萄糖→↓ 地西泮+葡、氯→↓（溶剂组成改变） 吸湿/潮解/液化/结块·中药干浸膏、颗粒、酶、无机盐 ·低共熔混合物 ·散剂、颗粒剂 粒径或分散状态改变乳剂、混悬剂化学 浑浊/沉淀、变色 、产气、爆炸、产毒 、分解破坏、疗效下降药理学 协同、拮抗、增加毒副作用考点9——化学配伍变化浑浊/沉淀 pH 改变（盐酸氯丙嗪＋异戊巴比妥钠）、水解、生物碱盐溶液、复分解变色 酚羟基＋铁盐、V C ＋烟酰胺（V B3）、多巴胺＋碳酸氢钠、氨茶碱/异烟肼＋乳糖产气 酸＋碱（溴化铵、乌洛托品）爆炸氯化钾＋硫、高锰酸钾＋甘油、强氧化剂＋蔗糖/葡萄糖产毒 朱砂＋溴（碘）化钾/钠、硫酸亚铁 分解破坏、疗效下降V B12＋V C 、甲硝唑+乳酸环丙沙星、红霉素乳糖酸盐＋葡萄糖氯化钠注射液 QIAN 化学配伍变化口诀酸碱产气无休止变色羟基遇铁盐胃炎多痰安静躺流感爆发吃点糖浑浊沉淀药效无 考点10——药品储存要求遮光：用不透光的容器包装。
避光：避免日光直射。
密闭：防止尘土及异物进入。
密封：防止风化、吸潮、挥发或异物进入。
熔封/严封：防止空气与水分的侵入并防止污染。
常温：10～30℃冷处：2～10℃阴凉处：≯20℃凉暗处：避光且≯20℃考点11——新药研发临床前研究→主要药效学、一般药理学、药动学、毒理学（GLP ）↓临床研究（GCP ） 临床研究阶段病例数 目的 I 期20-30 选择健康受试者进行人体安全性评价试验：观察耐受程度及药动学特征 Ⅱ期≥100 初步药效学评价试验：初步评价有效性及安全性 Ⅲ期≥300 扩大的多中心临床试验：进一步验证有效性及安全性 IV 期＞2000 批准上市后的监测（售后调研）：考察广泛使用后的疗效和不良反应 0期≈6 微剂量、少量受试者：评价抗肿瘤药物专题六仿真模拟一、最佳选择题（A型题）1.适宜作片剂崩解剂的辅料是A.微晶纤维素B.甘露醇C.羧甲基淀粉钠D.糊精E.羟丙纤维素『正确答案』C『答案解析』羧甲基淀粉钠适宜作片剂崩解剂。
2.关于非无菌液体制剂特点的说法，错误的是A.分散度大，吸收慢B.给药途径广，可内服也可外用C.易引起药物的化学降解D.携带运输不方便E.易霉变常需加入防腐剂『正确答案』A『答案解析』液体制剂吸收快，所以A错误。
3.可用于静脉注射脂肪乳的乳化剂是A.阿拉伯胶B.西黄蓍胶C.卵磷脂D.脂防酸山梨坦E.十二烷基硫酸钠『正确答案』C『答案解析』卵磷脂为透明或半透明黄色或黄褐色油脂状物质，由于分子中有两个疏水基团，故不溶于水，溶于三氯甲烷、乙醚、石油醚等有机溶剂，对油脂的乳化作用很强，是目前制备注射用乳剂的主要乳化剂，也是制备脂质体的主要原料。