• 这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉 炎的发生率很高，以及为了避免一些输液 反应如红人综合症（或称红脖综合症）的 发生。红人综合症通常发生在开始输液后410分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为 面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红 色皮疹产生。这些症状是由于非特异性肥 大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE介导的变 态反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗 或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可 以减少发生的几率
简要介绍
• 万古霉素属于万古霉 素类抗生素，结构如 图
生物合成
• 1: 组成万古霉素的基团和结构域. • 万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进 行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连 接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排 列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组 装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸 被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨 酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5二羟苯甘氨酸的苯环。
• 由于以下几个原因，万古霉素从来没有成 为治疗金黄色葡萄球菌感染的一线药物： • 万古霉素必须静脉注射给药，口服通常无 法吸收。 • 抗β-内酰胺酶半合成青霉素类药物，如甲氧 苯青霉素（以及其后继产品如乙氧萘(胺)青 霉素，邻氯青霉素等）的快速发展，可以 有效抑制对青霉素产生耐药性的细菌。 • 早期的实验中所用的纯度不高的万古霉素 具有很强的耳毒性及肾毒性。
• 通过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也 会被采用（非规范性治疗方法），用于各 种原因引起的上呼吸道及下呼吸道感染。 万古霉素的腐蚀性也使用中央静脉导管管 给药时容易发生血栓静脉炎。
不良反应
• 万古霉素常见的不良反应（在≥1%的病例 中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或 者血栓静脉炎。
• 肾毒性和耳毒性是早前生产的不纯的万古 霉素产生的副反应，这些副反应在50年代 中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其 严重。然而在后来的试验中，由于采用的 更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得 很低（0.1–1%的病例中发生）。但这个结 论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类 抗生素合用。
• 2:由被修饰的芳香环组成的链状七肽（万古霉素 前体） • 非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用， 通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每 个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体 蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。 在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶 复合体的方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基 乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。[8][9]这个 复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的 4'-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前 体。
• 罕见的不良反应（<0.1%的病例中发生）包 括：过敏反应，中毒性表皮溶解坏死，多 形性红斑，红人综合症（见下文），二次 感染，血小板下降，嗜中性粒细胞减少症， 白细胞减少症，耳鸣，眩晕，耳毒性。
红人综合症
• 静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀释的条件下 缓慢给药，最短给药时间为60分钟（一次总给药 量大于500mg时最大给药速度小于10 mg/min）。
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• 当时，越来越多的葡萄球菌对青霉素类抗 生素产生了抗药性，这使万古霉素很快在 1958年获得了FDA的许可。Eli Lily公司首 先生产并销售万古霉素，商标是 Vancocin。
• 2004年，礼来公司将Vancocin商标授权给 美国的ViroPharma制药公司，英国的Flynn Pharma制药公司及澳大利亚的Aspen Pharmacare制药公司使用。万古霉素的专 利在80年代早期就已经过期，但是FDA没 有允许上述三家制药公司中任何一家生产 的万古霉素在美国销售。
• 这些发现导致万古霉素被降级为抗感染的 “最后一线药物”。
• 最近的研究强调，万古霉素可以引发患者 体内体内产生抗血小板抗体，引起严重的 血小板减少症以及由皮下红斑，瘀斑和紫 癜引起的出血。
治疗药物监测
• 万古霉素的疗效被认为是与时间相关联的， 这意味着血药浓度高于其最低抑菌浓度的 持续时间决定了它的抗菌效果。因此，血 药峰浓度并未显示出与其毒性或抗菌效果 有关联。所以大多数情况下精确的血药浓 度监测并不需要。
综述
• 1、万古霉素（Vancomycin，INN）是一种 糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳 性菌所造成的感染。传统上，万古霉素被 用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗 生素均无效的严重感染。但由于越来越多 的抗万古霉素耐药性病菌பைடு நூலகம்出现，其地位 渐渐被利奈唑胺和达托霉素所取代。
• 2、万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来 杀死细菌。这种药物通过干扰细菌细胞壁 结构中的一种关键组分来干扰细胞壁 的合 成，抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成。 • 3、万古霉素主要用在四个方面的感染治疗： 首先是耐药菌感染的治疗；另外也用在难 辨梭菌酿成的抗生素耐药性的伪膜性肠炎 的治疗。
万古霉素 vancomycin
历史
• 万古霉素首先被EC Kornfeld（礼来公司员 工）从一个传教士采集的婆罗洲丛林深处 的土壤中分离出来。产生万古霉素的细菌 最终被命名为东方拟无枝酸菌。使用万古 霉素的最初目的是治疗由耐青霉素的金黄 色葡萄球菌引起的感染。
• 最初，这种分离出来的化合物被简单的标 记为05865，但是最后它有了一个通用的名 称：Vancomycin（从单词 "vanquished" (征服)衍生而来）。很快，万古霉素的优点 就表现了出来：尽管在含万古霉素的培养 基上经过多代的传代培养，葡萄球菌仍然 未显示出明显的抗药性。
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仅在下列情况下需要进行治疗药物监测： 1.病人同时使用氨基糖苷类抗生素 2.病人的药代动力学参数（可能）改变 3.病人在治疗期间需要进行血液透析 4.短期大剂量或长期使用万古霉素治疗 5.病人有肾功能不全 在这些情况下，需要测量血药最低浓度
• 近年来学界改变了治疗时万古霉素血药浓 度水平的标准。早期的学者认为治疗期间， 万古霉素的血药峰浓度应该在30-40mg/L， 最低浓度在5-10mg/L。最新的建议为，在 用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰 浓度，最低浓度应该在15-20mg/L。
由一种链霉菌产生的、结构复 杂的糖肽类抗生素，专一地抑 制肽聚糖的生物合成。
临床应用
• 万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗 生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重 的致命性感染。但是，万古霉素不应该被 用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的 金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效 较萘夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素 弱
• 4、万古霉素还可以用于治疗结肠炎和肠道炎症；万古霉 素还经常用于安装心脏导管、静脉导管等装置时的预防感 染。万古霉素可以单独用药，也可以联合用药。 • 5、可抑制细菌细胞壁的合成，对金黄色葡萄球菌、化脓 链球菌、肺炎链球菌等作用强，对难辨校状芽孢杆菌、炭 疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好。 • 6、与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。主要用 于心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。 • 7、药品口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴 注时间不得少于1小时。静滴过快有皮肤反应，浓度过高 可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛，故不可肌注；有 严重耳毒性及肾毒性，故只宜短期用于抢救。
静脉给药和口服给药
• 治疗全身性感染时，万古霉素需要经过静 脉给药，因为万古霉素不能通过肠道被吸 收。作为一个具有亲水性的大分子，万古 霉素很难穿过肠壁的绒毛细胞细胞膜。唯 一需要口服给药的适应症是假膜性肠炎， 因为必须经过口服药物才能到达感染部位。 在口服给药的情况下，排泄物中药物万古 霉素的浓度在500 µg/ml左右。
毒性
• 传统上认为，万古霉素具有很强的肾毒性 及耳毒性。早期调查中发现一些听力及肾 功能受损的病人血清中万古霉素的水平很 高，随后一些医学参考文献刊登了这些调 查报告。然而，自从70年代万古霉素被大 量应用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 以后，临床上发现先前报告的严重的毒性 并没有大范围出现。这被归结于现在使用 的万古霉素中已经移除了早期的不纯净的 成分，尽管未对这些不纯净的成分进行过 毒性试验
• 由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的 出现，美国疾病控制中心所属的控制院内 感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提 出了一些指导方针。
• 根据这个指导方针，仅在如下情况下谨慎 的使用万古霉素：
如
• 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假 膜性结肠炎。 • 治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏 阳性菌感染的病例。 • 用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性 心内膜炎的抗菌性预防。 • 预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗 性表皮葡萄球菌分布广泛的医疗机构进行 有假体植入的外科手术时可能引发的感染。
耳毒性
• 确定万古霉素引起的耳毒性症状的几率更 加的困难，因为缺少有说服力的病例。普 遍的观点是，万古霉素极少引起耳毒性症 状。 万古霉素血药浓度与耳毒性的相关性 也是不确定的。有的病例在万古霉素血清 浓度超过 80 µg/mL时产生耳毒性症状，可 是同样有在治疗安全范围的血清浓度下产 生耳毒性病例的报告。因此，不能证明使 用治疗药物检测的方法保持治疗安全范围 的血药浓度可以防止耳毒性症状的发生。
肾毒性
• 随后，有学者对大量报告万古霉素相关的 肾毒性病例进行了重新的调查。调查发现 大部分病例同时使用了其他已知有肾毒性 的药物，尤其是氨基糖苷类抗生素。其余 的病例大多数有其他的干扰因素或者数据 不完整，不能清楚的证明万古霉素与肾功 能损害有一定的关系
• 此外，万古霉素的血清浓度和肾毒性发生 几率是否相关，目前仍没有一致的结论。 有些研究指出在万古霉素血药谷浓度超过 10 µg/mL时，肾毒性的发生几率增加。但 是其他的重复性试验并未能取得相同的结 果。在治疗安全的范围内，万古霉素仍有 引起肾毒性的报告。总之，万古霉素引起 肾毒性的的几率被高估了