编号：FX-GX-002固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告上海XX药业有限公司一、概述固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。

对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。

公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品种；剂型包括片剂、颗粒剂。

其中化学药品制剂为10个品种、12个规格，中药制剂5个品种、6个规格，一个医院制剂为中药制剂(颗粒剂)，通过对15个品种的公用设施、设备生产产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平）、防止混淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项目进行评估1.1 共线产品特性信息1.1.1 共线产品的预定用途信息及分析分析：从以上预定用途看，除亚叶酸钙与复方磺胺甲噁唑中的叶酸拮抗剂可能会存在服用后体内的相互作用，虽无文献说明微量残留体内相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产。

氨酚伪麻片（I）与去痛片中的苯巴比妥有相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产；其他各产品给药途径一致，无配伍禁忌和体内相互拮抗作用，在确定残留符合一定限度下（限度按世界卫生组织的有关规定，在产品清洁验证中对残留进行验证）可共线生产。

1.1.2共线产品各产品种类，主要有效成分及溶解性列表及分析分析：从产品活性成分，除复方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三黄片水溶解性极差外，其他可溶解，共线生产清洁验证对不溶性成分就行残留测定，评估无影响方可共线生产。

分析小结：以上16个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；除亚叶酸钙片与复方磺胺甲噁唑可能存在体内相互作用外，都无配伍禁忌和相互作用，中药产品不存在十八畏，十八反药材，故除亚叶酸钙片与复方磺胺甲恶唑片分线生产外，其他产品从药品的预定用途，特性等方面可共线生产，其风险可接受。

1.2设施设备、生产工艺步骤信息及分析1.2.1公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明本公司制剂生产厂房—综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，内设的两条生产线，分别为口服固体制剂一车间和口服固体制剂二车间，所有产品均为口服固体制剂。

空调系统两条生产线，共有6条HVAC系统，相互独立的送风系统初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。

回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。

产尘大的操作间单独排放。

新风风口位于综合车间南侧，排风位于厂房西侧，中效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。

纯化水系统采用一级反渗透＋二级反渗透，产水量为2吨/小时。

原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐。

贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为制剂支路、中药提取支路。

贮罐和循环管道均采用内壁抛光的304不锈钢，贮罐的通气口安装0.22μm的疏水性除菌滤器。

纯化水储罐和输送管道定期用臭氧消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。

压缩空气为采用：空气→螺杆空压机→储气罐→油水分离器→冷干机→常规保护过滤器→精密过滤器→各压缩空气使用岗位→0.22聚四氟过滤→使用点。

进入洁净车间的管道采用304不锈钢。

车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区。

为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。

生产用的设备、容器、用具等用后均立即按规定进行清洁。

各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。

车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生。

车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。

质量管理部派专职QA到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。

品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。

分析：厂房，空调净化系统，纯化水循环分配，压缩空气分配以及车间人流，物流，标识标记，质量监督，清场制度，卫生管理等对多品种共线生产带来的风险可接受，无相互污染的风险。

1.2.2具体的设备明细如下分析：以上设备全部制定清洁标准操作规范，关键设备（与药物直接接触的设备）需进行清洁验证，保证设备能有效清洁才可共线使用。

1.2.3拟共线产品共同使用设备信息1.2.3.1，口服固体制剂一车间够用设备信息及分析分析：（1）一车间拟共线生产品种中主要为化学药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。

（2）对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。

1.2.3.1，口服固体制剂二车间够用设备信息及分析分析：（1）二车间拟共线生产品种中除亚叶酸钙片、去痛片外主要为中药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。

（2）中药产品清洁验证需要进行对有效成分进行分析，挑选活性大，难清洁，测定稳定的成分进行残留分析后，确保安全。

（3）对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。

1.2.4共线产品工艺步骤信息 1.2.4.1片剂生产工艺流程图说明： 阴影框内环境区域D 级洁净区。

分析：片剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为D级洁净区，其工艺流程基本相同，其洁净区共线生产能够满足工艺要求。

1.2.4.2颗粒剂生产工艺流程图说明：阴影框内环境区域D级洁净区。

分析：颗粒剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为D级洁净区，其工艺流程基本相同，其洁净区共线生产能够满足工艺要求。

二、风险评估标准风险等级评估方法（FMEA）说明进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：2.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

2.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

2.3 风险评估标准RPN：总风险=S×P×D三、评估风险点确定3.1风险分析根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线产品引起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析：1、多品种共用生产厂房情况：厂房从设计上易于清洁、维护、保养；符合药品生产要求2、工艺布局、人流、物流情况：工艺布局设计合理；人流、物流分开，各操作区域能得到有效控制。

3、共用设备清洁不彻底，及清洁的有效性：①粉碎机、振荡筛：单独原料或辅料进行粉碎，物料标识清楚，清场后方可进行下个产品操作，收集袋单品专用，不存在混淆风险，但因清洁不彻底风险较大。

②：称量：分别按指令称量原辅料。

在称量过程可能存在交叉污染的风险③混合制粒：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。

其最难清洁的筛网采用专品专用。

④干燥整粒总混：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。

干燥用垫布、过滤袋采用专品专用。

⑤压片：压片冲模专品专用，料斗、轨道、专盘产品共用，因清洁不彻底风险较大。

⑥包衣：贮液桶、管路、喷浆产品共用，但为包衣材料，无活性物质，风险较小，包衣用锅体、出料口等因清洁不彻底风险较大。

⑦内包：铝塑包装机虽全部用于包衣片铝塑，活性物质包裹在包衣材料里，但存在碎片，破片，因清洁不彻底也风险较大。

⑧颗粒包装：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。

⑨包装：包装生产线能有效隔离，QA清场检查，产生混淆的风险可以接受。

4、物料暴露状态：从物料在贮存、使用、加工过程中产尘大的房间保持相对负压，其洁净空气只送不回，单独排放，物料暴露可能产生污染与交叉污染的风险较小。

四、风险评估及整改措施23 / 2824 / 2825 / 2826 / 2827 / 28口服固体制剂多品种共线生产评估2五、结论我公司共线生产的全部品种规格均为普通药品，彼此间不存在相互反应、配伍禁忌，我公司全部产品中无中药十八畏十八反药材共线，无毒性药材；需通过清洁验证证明共线生产时上一品种活性物质残留对下批产品无危害中药产品需对共线提取进行风险评估，确定风险，控制风险共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括有完善的防止差错、防止污染和交叉污染的软件体系；生产操作人员和管理人员都具备相应的技术经验和技能，经过培训合格上岗。

通过人、机、料、法、环几方面的质量风险点排查，确定了固体制剂车间共线生产中存在的风险，对风险点进行评估并采取风险消减措施后，风险值均在可接受范围内，在验证时需对清洗工艺的清洗效果及设备的性能等项目进行验证，按照风险消减措施执行，确保风险被有效消减，验证结束后针对风险消减措施实施情况对各风险点进行再评估。

综上所述，我司口服固体制剂多品种共线生产的风险在可接受限度内。