环境内分泌干扰物危害及作用机制研究杜磊1，李勃2,3*，马瑜2,3，王长晔4（1 西安市第五医院陕西西安710082； 2 陕西师范大学生命科学学院陕西西安710062；3陕西省微生物研究所陕西西安710043；4西安市莲湖区北院门庙后街社区卫生服务中心陕西西安710002）摘要：近年来，环境内分泌干扰物（EDCs）因其在环境中广泛存在和对生物及生态环境的严重危害而受到日益关注，并已成为毒理学、生态学、系统发育学、医学等诸多科学领域的研究热点。
本研究基于近年来国内外研究成果和科学实践，着重介绍了目前EDCs的主要类型，对生物的危害及其作用机制，并就当前该领域研究中存在的问题以及未来的发展方向进行了探讨。
关键词：环境内分泌干扰物，内源性激素，作用机制，危害The hazard and mechanism of the Environmental Endocrine DisruptorsDu Lei1，Li Bo2,3*，Ma Y u2,3，Wang Changye41 Xi’an No. 5 Hospital, Xi’an 710082, China2 Institute of Life Science, Shaanxi Normal University, Xi’an 710062, China3 Shaanxi Microbiology Institute, Shaanxi Academy of Science, Xi’an 710043, China4 Xi'an Lianhu District Beiyuanmen & Miaohoujie Community Health Center, Xi’an 710002, ChinaAbstract: The Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are natural or man-made agents widely presenting in the environment that interfere in someway with normal endocrine function and caused serious damage on the biocenosis and entironment. As a result, the effect and function of the EDCs has become a hot topic in many research fields such as Toxicology, Ecology, Development biology and so on. The present paper reviewed the researches on the hazard and mechanism of action of the EDCs and its main types. The development prospect and strategy are also discussed.Key words: Environmental endocrine disruptors, Endogenous hormones，interaction mechanisms，hazard环境内分泌干扰物（Environmental endocrine disruptors, EDCs）是一类存在于环境中的能够干扰生物体内源激素的合成、释放、转运、结合、作用以及清除，从而影响生物体的机基金项目：国家自然科学基金资助项目(130770243); 陕西省科学院重点项目（2010ZD01）通讯作者(Corresponding author)，E-mail:libo@体内环境稳定、生殖、发育甚至行为的外源性物质[1]。
这一概念最早由Colborn等人于1993年提出[2]，该物质的特点是种类多、数量大、暴露剂量小（pp b～ppt）等，它的作用除能干扰机体的内分泌机能外，还可引起生物机体的代谢紊乱、发育异常以及其他病理性损伤，影响人类及其他动物的繁衍，严重时甚至造成生态失衡。
越来越多的研究表明，环境中的许多化学物质都具有内分泌干扰作用，这些化合物性质差异极大，既有难降解的持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants, POPs)(如二噁英、多氯联苯、有机氯农药等)，又有可分解的有机除草剂、杀虫剂、洗涤剂的极性降解物产物，此外还包括动物及人类排泄的激素、天然植物激素、微生物毒素以及重金属等。
这些物质具有丰富的化学结构多样性，其物理特性多表现多为亲脂性、不易降解、残留时间长；在机体内和体外难以分解，不易排出，并可通过食物链的放大作用在生物体内累积。
而且，由于内分泌干扰物常以极低含量存在于环境和动物组织中，其所造成的生物学效应在个体上也常以微弱或隐性的方式存在[3]。
随着人类社会工业化进程的发展，环境中内分泌干扰物的种类和数量在不断增加，通过饮食、接触等途径进入生物体内，对生物的生存及人类的健康产生了巨大的影响。
20世纪90年代以来，大量的研究资料表明，EDCs对于动物以及人类生殖障碍、发育异常、代谢紊乱及某些癌症（如乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌等）的发生具有密切联系。
如今，EDCs对于生物和生态环境的影响已受到学术界和公众的广泛关注，成为当今生物学、医学、环境科学、生态学、毒理学等众多领域研究的热点。
本文基于近年来国内外的研究报道，着重介绍了目前EDCs的主要类型，对生物的危害以及作用机制，并就当前该领域研究中存在的问题进行了探讨。
1. 环境内分泌干扰物的主要类型目前，已被证实或怀疑具有内分泌干扰活性的各类化学物质有数百种之多，但分类尚不统一。
根据生物学效应的不同，可将其分为以下几类：（1）干扰雌激素作用的类群：包括多氯联苯类化合物（Polychlorinated biphenyl, PCBs）、烷基酚类（Alkylphenol ,APs）、邻苯二甲酸酯类（Phthalate Esters ,PAEs）、二苯烷烃类（Diphenylkanes）、双酚化合物（Biphenols,BPs）、有机氯杀虫剂，以及除草剂、植物雌激素（phyto-estrogens, PEs）、真菌雌激素、以及某些重金属（如铅、镍、汞等）。
（2）干扰睾酮作用的类群：包括氟他胺（Flutamide）、利谷隆（Linuron）、苯乙烯（Styrene）、二硫化碳（Carbonsulfide）、邻苯二甲酸酯（PAEs）、林丹（lindane）和铅等。
（3）干扰甲状腺素作用的类群：有二硫代氨基甲酸酯类（Dithiocarbamate, DCs）和多卤芳烃类（Polyhalogenocarbons，PHAHs），其中二硫代氨基甲酸酯类是目前应用广泛的抗真菌类化合物，主要包括烷基二硫代氨基甲酯类（ADTCs）和乙烯二硫代氨基甲酯（EBDCs）；（4）干扰内源性激素代谢酶及激素转运功能的类群：有研究表明多卤芳烃类和多溴联苯能够影响血清中甲状腺素（T3、T4）水平，并降低大鼠促甲状腺素对T3、T4的调节作用。
（5）干扰其他内分泌功能的类群：如铅、可卡因、二硫化碳等可以干扰儿茶酚胺的作用，升高动物或人血清中肾上腺皮质激素的水平，植物雌激素还能刺激催乳素合成与分泌等。
2. 环境内分泌干扰物的作用机制包括哺乳动物、两栖动物、爬行动物、鸟类以及无脊椎动物在内，几乎所有动物的内分泌系统其作用机制具有高度的相似性，即都是受化学物质进行信号调控。
该系统由能够产生各种激素的不同腺体（如甲状腺、性腺等）组成，体内各组织器官都会通过激素受体对相应的激素做出应答反应，从而完成机体的各种生理活动。
尽管EDCs的种类众多，且结构差异很大，但其对生物内分泌系统的干扰作用在细胞水平上主要通过4种途径实现，即模拟内源性激素作用；拮抗内源性激素作用；破坏内源性激素受体的生成和代谢；破坏内源性激素的生成和代谢[4]。
目前的研究发现，EDCs对于动物和人体内分泌系统的影响机制主要可归结为以下3类：2.1 受体介导反应对于不同类型的内源性激素，其通过受体介导的作用是基本一致的。
EDCs能够通过模拟或拮抗内源性激素来介入内源性激素的介导反应，从而影响生物体的内分泌系统。
研究表明，当内源性激素受体同与内源性激素结构相似的化学物质结合时，会产生两种不同的效果，一是内源性激素的亢进效应，另一种则是内源性激素的拮抗效应。
由于各类激素的功能不同，对其产生影响后所表达的生理作用也因此而不同。
目前已报道的受EDCs影响的内源性激素受体主要包括雌激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体和细胞激素受体等。
雌激素是由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质所产生的十八碳固醇类激素，对于脊椎动物的生殖和发育具有重要的调节作用。
当EDCs与雌激素受体结合时，表现为雌激素亢进效应的物质有壬基酚、十氯酮等[5]，表现为拮抗效应的物质有DDT、多氯联苯（PCBs）及二噁英等[6,7,8]。
同时，某些EDCs也能抑制内源性雌激素与雌激素受体结合从而达到内分泌干扰作用，如邻苯二甲酸甲酯、阿特拉津等[9,10]。
雄激素与雌激素均属于性激素，EDCs可通过相同的途径作用于雄激素受体。
如阿特拉津与DDT类物质能够阻止睾丸激素与受体的结合；杀虫剂十氯酮、杀螟松等可以对雄激素受体起到竞争性抑制作用，继而阻止受体与DNA的结合由此改变内源性雄激素的基因表达[11]。
甲状腺激素属于含氮激素，其生理作用主要体现在促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育，调控机体代谢以及维持神经系统的兴奋性。
研究表明多氯联苯（PCBs）类物质与甲状腺激素具有一定的结构相似性，其对于干扰甲状腺激素功能的效应十分显著。
如果这类化合物在生物脑发育阶段产生干扰作用，将对机体造成永久性的脑发育障碍[12]。
此外，某些EDCs 对于存在于细胞膜的蛋白质、肽类激素也可产生干扰作用，通过与激素受体的结合影响cAMP信号转导通路的正常运行，从而影响机体的正常功能。
2.2 非受体介导反应除了受体介导反应模式外，EDCs还能通过破坏内源性激素及其受体的生成和代谢来干扰生物正常的内分泌功能。
以睾酮为例，Thompson等人的研究表明暴露于邻苯二甲酸二丁酯（DBP）和邻苯二甲酸二乙基己基酯（DEHP）污染环境下的小鼠胎儿体内的睾酮浓度比正常少60～80%，由此会导致胎儿早前发育的畸形[13]。
而其干扰机制则是由于邻苯酸二甲酯类化合物抑制了SR-B1，StAR以及P450scc、P450c17等睾酮合成途径中关键酶基因的表达[14]。
另外在EDCs对雌二醇的影响研究中发现了类似的现象，有研究表明BPA以及一些长链烷基酚类物质可以通过对雌二醇具有代谢作用的酶（如P450芳香化酶、葡萄糖醛酸化酶以及甲基化酶等）产生抑制活性，从而干扰机体自身对雌二醇的代谢活性，导致雌性胚胎发育异常，以及诱发乳腺癌等病症[15,16,17]。