胶囊剂一．概述胶囊剂（capsules）系指将药物装于空心胶囊或有弹性的软质空胶囊中制成的制剂。

胶囊剂可分为硬胶囊剂（hard capsules）和软胶囊剂两种。

硬胶囊剂为将固体或半固体药物加辅料填充于空心胶囊中的制剂。

软胶囊剂（soft gelatin capsules）也称胶丸，为将油类药物或对软质空胶囊无溶解作用的液体药物或混悬液封闭其中形成的制剂。

胶囊剂问世于19世纪中叶，1833年Mothes提出软胶囊，1848年由Murdock 改进为硬胶囊，随着机械工业的发展和自动胶囊填充机的问世，胶囊剂从理论上和技术上得到了较大的发展。

目前，胶囊剂是临床口服给药最常用的型之一，品种数仅次于注射剂、片剂而居第三位。

本节胶囊剂系指以明胶为囊材。

也有用甲基纤维素、海藻酸钠、变性明胶、聚乙烯醇为囊材。

胶囊剂主要供口服，药物进入胃肠道后，胶囊壳快速溶解。

根据临床需要还可制备供直肠和阴道给药的胶囊剂以及可改变释药特征的缓释、控释胶囊剂及肠溶胶囊剂等。

胶囊剂的特点有：(1)药物生物利用度较高胶囊剂的辅料中无粘合剂，空胶囊溶解后药物在胃肠道中分散、溶出，无崩解过程，故吸收速率仅低于散剂，有较高的生物利用度。

(2)提高药物的稳定性对光敏感、遇湿热不稳定药物，如维生素、抗生素等，装入空胶囊内后，药物免受光线、空气中水分和氧分子作用，药物稳定性提高。

(3)药物形态可调适性药物可以粉末、颗粒的状态，也可以小丸或小片装于胶囊中，还可以以两种状态的混合形式装于胶囊中，以适应临床不同的要求。

液态药物或含油量高的药物难以制成片剂、丸剂时可制成胶囊剂。

剂量小，难溶于水，在消化道中不易吸收的药物，也可将其溶于适当油中制成胶囊剂，有利于吸收。

(4)延缓药物的释放将药物制成颗粒或小丸后，用不同性质的高分子材料包衣，使之有不同的释放度，再按不同比例混合装入空胶囊内，可起到缓释、控释，肠溶等作用。

(5) 临床使用的顺应性好药物装于空胶囊内，掩盖药物不适宜的臭味，并且外形整洁、美观，于胶囊壳上印字或使用不同颜色便于识别，携带、使用方便。

但不是所有药物都可制成胶囊剂，不能制备胶囊剂的药物及介质有：(1) 易溶性药物如氯化物、溴化物、碘化物等以及小剂量的刺激性药物，因这些药物在胃中溶解后能形成局部高浓度，对胃粘膜有刺激性。

(2)易风化的药物药物风化后释出的水分可使胶囊壁变软。

（3）吸湿性药物吸湿性药物可夺取囊壁的水分使其干燥变脆，加入少量惰性油与吸湿性药物混合，可延缓或预防囊壁变脆。

（4）水或乙醇为介质水和乙醇能使明胶胶囊壁溶解。

二、空心胶囊与胶皮空心胶囊是由明胶加辅料制成，分为空心胶囊与胶皮两种。

空心胶囊呈圆筒状，是由帽和体两节套合而成的质硬且有弹性囊，分透明、半透明、不透明三种。

胶皮是软胶囊剂的囊壁，液体药液被包裹于胶皮内，形成具有较大弹性的胶囊。

（一）空心胶囊的制备与质量1. 原材料的性质与要求空心胶囊的主要原料是明胶。

明胶的分子量约为17 5000~450 000，分子中含有肽键，可因水解断键成低分子量的水解明胶，最终成为α氨基酸。

水解明胶的粘度、冻胶力等逐渐消失。

明胶不溶于水，但能吸水膨胀呈胶体状态，具有较大粘度。

明胶为两性化合物，在等电点时，明胶的粘度、表面活性、溶解度、透明度、膨胀度为最小，而胶冻的熔点最高。

将明胶溶液冷却成胶冻后的硬度称为胶冻力，胶冻力愈大，制得的空心胶囊坚固而有弹性。

明胶的粘度和胶冻力对空心胶囊质量有影响。

明胶的浓度与胶囊壁的厚薄相关，胶质的来源不同，明胶的物理性质各异，如以骨骼为原料制得的骨明胶质地坚硬，性脆而透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，其可塑性，透明度好，两者混合使用较为理想。

2. 胶液的组成除明胶外，其他附加剂也是胶液的重要组成成分。

为改善空心胶囊性质，往往加入适量的增塑剂，遮光剂和防腐剂等。

明胶易吸湿或易脱水，加入羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、山梨醇或甘油可增加空心胶囊的可塑性和弹性。

加入琼脂能增加胶液的胶冻力。

加入十二烷基硫酸钠能增加空心胶囊的光泽。

为了防止空心胶囊在贮存中发生霉变，加入适量的防腐剂。

加入2%~3%的二氧化钛可作遮光剂，制得的空心胶囊适于填充光敏药物。

必要时还可加入芳香矫味剂、食用色素等。

3.空心胶囊的制备空心胶囊的生产过程大体分为溶胶、蘸胶、干燥、脱膜、截割及整理六个工序，并可由自动化生产线来完成。

通常采用胶囊膜法，即将不锈钢制的胶囊模浸入胶液中而形成囊壁。

由于空心胶囊制备工艺条件要求较高，一般由专门的工厂生产，操作环境的温度应为10~25℃，相对湿度为35%~45%，空气净化度应达到10 000级。

空心胶囊可在胶液加入食用色素产生各种颜色或在空心胶囊上印字加以区别。

在食用油墨中加入8%~12% PEG 400可以防止所印字迹被磨损。

4. 空心胶囊的规格与质量空心胶囊的规格见表4-9，还应做以下检查：（1）外观应色泽均匀、囊壳光洁无异物，无纹痕、变型和破损，无砂眼、气泡，切口平整圆滑，无毛缺。

(2)干燥失重在105℃干燥6 h，减失重量应在12.5%~17.5%之间。

(3)脆碎度取空心胶囊50颗，置25℃±1℃恒温24 h，按2000年版中国药典操作，破脆数不能超过15颗。

(4)崩解时限于37℃水中振摇，10 min应全部溶化或崩解。

(5)炽灼残渣透明空心胶囊残留残渣不得超过2.0%，半透明空心胶囊应在3.0%以下，不透明空心胶囊应在5.0%以下。

(6)贮藏空心胶囊置于密封容器、阴凉、干燥、避光处保存。

表4-9 空心胶囊长度和囊壁厚度的标准/mm胶囊号口径（外部）长度全囊长度囊壁厚度帽节体节帽节体节0 1 2 3 7.65±0.036.90±0.036.35±0.035.84±0.037.33±0.036.55±0.036.01±0.035.54±0.0311.05±0.309.82±0.309.04±0.308.01±0.3018.69±0.3016.75±0.3015.75±0.3014.01±0.3021.50±0.5019.60±0.5018.50±0.5016.10±0.500.12～0.140.12～0.140.11～0.130.11～0.135．肠溶空心胶囊肠溶空心胶囊由明胶和适宜的肠溶材料制成，分为普通的肠溶胶囊和结肠肠溶胶囊两种。

肠溶空心胶囊在盐酸溶液（9®1000）中检查2 h应不发生裂缝和崩解。

在磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中检查3 h，不得有裂缝和崩解。

在磷酸盐缓冲液（pH7.8）中检查，1 h内应全部溶化和崩解。

其脆碎度、外观、干燥失重、炽灼残渣等要求均与空心胶囊相同。

（二）胶皮的处方组成胶皮是软胶囊剂的外层部分，即囊壁。

胶皮的原料组成、含水量、制备工艺等对胶皮的性质如可塑性、弹性、壁厚、崩解时限有影响。

与空心胶囊相似，胶皮以明胶为主要原料，根据需要可添加适量的增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素等组分。

胶皮的主要特点是可塑性强、弹性大，其弹性与明胶、增塑剂和水的重量比例有关。

如干明胶与干塑剂的重量比为1:0.3时，制成的胶皮较硬，而重量比为1:1.8时，所制的胶皮比较软。

水的用量依所用明胶种类不同对胶皮性质也产生不同程度的影响。

通常，胶液中明胶与增塑剂的用量为1:0.4~0.6，明胶与水用量比为1:1为宜。

由于软胶囊在干燥过程中只损失水分，增塑剂与明胶的比例虽保持不变，但两者在胶皮内的百分比相应增大，从而影响胶皮的可塑性、弹性等。

在制备中，还应考虑所填充的药物性质以及药物与胶皮间的相互作用以及对药物稳定性的影响，增塑剂通常应用甘油、山梨醇或两者混合，防腐剂、遮光剂、色素等与空心胶囊相似。

三、内容物的性质与质量（一）硬胶囊剂的内容物1.药物的性质与质量硬胶囊剂内容物通常的是固态物，如粉末、结晶，或制备成细粒、颗粒、小丸、小片等，也可以是半固态。

复方胶囊剂可将两种药物与辅料混合或制粒后填充，也可将一种以粉末，另一种以其他形态如小丸、小胶囊、小片等装入空心胶囊中（见图4-14），以解决药剂制备困难或配伍变化所带来的问题，满足临床各种治疗要求。

ab c d e图4-14 胶囊剂填充物形式图a:粉粒状b:颗粒或小丸c:粉粒+片剂d:颗粒+胶囊e:半固体制剂内容物的理化性质直接影响胶囊剂的质量。

粉末状药物的混合状态及流动性对填充效果影响较大，流动性不好的粉末应加入适量的润滑剂或将其制成颗粒剂，以改善其流动性。

结晶状物及易吸湿药物填充较困难，可添加润滑剂，使休止角下降到40%以下。

颗粒通常有较好的流动性，易填充，但应注意控制颗粒的大小，使含量均一。

将药物制成小丸后装入胶囊内，既不存在流动性问题，也保证了含量的准确性。

2．辅料的性质与质量硬胶囊剂的辅料有稀释剂（淀粉、微晶纤维素、乳糖、氧化镁），润滑剂（硬脂酸镁、滑石粉），助流剂（微粉硅胶）等，其用量可通过装填试验确定。

辅料选择基本原则是：①不与主药发生物理、化学变化；②与主药混合后具有较好的流动性；③遇水后具有一定分散性，不会粘结成团而影响药物的溶出。

通常，难溶性药物宜选用水溶性稀释剂，有益于药物的溶出和吸收。

胶囊剂内容物含水量也是影响质量的因素之一，较多的水分易使用内容物聚结成块，影响药物的溶出与吸收。

液态药物可添加适宜的吸收剂制成固态或半固态后装入空心胶囊。

要制得不同溶出速率，达到长效或定位释放的作用，可选用缓释或肠溶材料制备成缓释胶囊剂和肠溶胶囊剂等。

（二）软胶囊剂的内容物1．药物性质与质量胶皮可包裹各种油类或对明胶无溶解作用的液态药物、溶液或混悬液等。

包裹具有吸湿性的药物或含有与水混溶的液体时（聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚山梨酯80等），应注意吸湿性对胶皮壁的影响。

通常用油作药物溶剂或混悬介质为宜。

内容物为低分子水溶性和挥发性的有机药物时（如醇、酮、酸、胺、酯等），这些液体容易穿过明胶壁而使胶皮软化或溶解。

醛类药物也可使明胶变性。

2．辅料性质与质量在进行处方设计时，往往加入一些辅料，以改善软胶囊剂的性质。

例如，维生素A胶囊往往加聚山梨酯80，以增加药物的吸收和生物利用度，加入5%~10%甘油或丙二醇可减少聚乙二醇对胶皮壁的硬化作用。

在甾体药物的软胶囊剂中加入油或苯甲醇能改进药物的溶解度。

此外在填充液态药物时，应避免使用pH值小于2.5或大于7.5的液体，因为酸性液体在贮存中易使明胶水解而泄漏药液，碱性药液能使明胶变性而影响胶皮的溶解度，可根据药物性质选择适宜的缓冲液为溶剂。

胶皮装填混悬液时，混悬液必须有较好的流动性和微粒混悬稳定性，所含固体药物的粒度应控制在80目以下。