【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病1概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病。

Devic和Gault首先报道了一系列患者，表现为双侧或相继的视神经炎和脊髓炎。

视神经脊髓炎或Devic病需要视神经炎、脊髓炎和无其他中枢神经系统疾病作为诊断标准。

NMOSD一词最早于2007年引入，除了经典的NMO以外，还包括复发性或双侧视神经炎和纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）。

在2015年，NMOSD被提议作为一个统一的术语来覆盖该疾病的整个临床谱系，包括局限型NMO，如复发性视神经炎或首次发作的LETM，其复发风险很高，以及不同的脑部表现，例如极后区综合征，脑干综合征和间脑综合征。

近年来，在这一独特的疾病领域取得了一些进展，从更好地了解本病的致病机制和使用新的诊断工具用于亚临床疾病的检测，到开发针对炎症级联反应中不同分子的新型治疗药物。

一些研究表明，根据使用的检测方法，20-30%的NMOSD中可能不存在水通道蛋白4（AQP4）抗体。

借助基于细胞底物的实验（cell-based assay，CBA），已在AQP4血清阴性的NMOSD病例中检测出MOG 抗体。

尽管与AQP4阳性NMOSD有重叠的临床和放射学特征，但MOG抗体相关疾病现已被视为一种独特的疾病实体。

通过光学相干断层扫描（OCT）评估视网膜神经纤维层厚度和黄斑体积，对本病不同亚型的视神经炎的诊断评估和随访有重要影响。

最近的各种随机试验已经证明了针对补体蛋白C5、IL-6受体、CD19等的不同单克隆抗体的有效性；尽管还需要更大规模的研究来证实这些结果。

本综述的目的是根据最新的文献，讨论最新的进展及其对改善疾病结局的影响，并指出未来研究的范围。

2发病机制/病理学2.1 AQP4抗体阳性NMOSDAQP4是一种水通道蛋白，在CNS星形胶质细胞的终足（end-feet）表达，在室管膜细胞中表达较少。

AQP4蛋白在CNS中发挥不同的作用，包括促进血液、大脑和脑脊液腔室之间的水运动、星形胶质细胞的迁移和胶质细胞瘢痕形成、神经信号转导和神经炎症。

AQP4抗体在外周产生，在疾病急性期穿过血脑屏障。

AQP4抗体与星形胶质细胞表面的AQP4蛋白结合导致各种功能后果，包括靶标内化，AQP4功能受损，补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

补体激活导致活化的巨噬细胞募集，释放细胞因子和氧自由基，引发神经元和少突胶质细胞破坏。

天然杀伤细胞（NK）的脱粒导致穿孔蛋白和颗粒酶的释放，进而引起星形胶质细胞损伤（图1）。

图1：分别针对中枢神经系统中两种不同细胞类型的AQP4抗体（星形胶质细胞，A）和MOG抗体（少突胶质细胞，Oligo）提出的机制模型。

上排显示MOG特异性效应T细胞可能引发CNS炎症，其特征是淋巴细胞的聚集。

一旦进入CNS，MOG特异性IgG可能与表达MOG的髓鞘和形成髓鞘的少突胶质细胞结合，从而促进了脱髓鞘和对少突胶质细胞或髓鞘的损害。

下排显示AQP4特异性IgG的产生需要B细胞在抗原特异性T辅助细胞的帮助下分化为表达AQP4-IgG 的浆细胞。

CNS炎症可能是由AQP4特异性效应T细胞引发的，其特征是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的聚集。

与补体一道，AQP4-IgG1与AQP4水通道结合（在星形胶质细胞的终足突[end-feet process]中大量表达），并加剧星形胶质细胞的损伤。

2.1.1 遗传易感性（Genetic predisposition）由于本病在非高加索人群中更为普遍，因此推测其可能存在遗传易感性。

尽管只有一小部分（3％）的NMO病例有家族史，但家族性NMO的检测进一步证实了这一点。

在法国和巴西人群中发现AQP4 IgG阳性与HLA-DRB1*03 （DR3）有关，而在日本和中国人群中发现其与HLA-DPB1*0501有关。

这些HLA单倍型也与其他自身免疫性疾病相关，例如系统性红斑狼疮（SLE）和Graves病。

此外，发现自身免疫性疾病如SLE、重症肌无力和干燥综合征与NMO相关，并且这些疾病在NMO患者的家庭成员中也更为常见。

2.1.2 自身免疫的诱因已知感染是导致NMOSD患者发病和复发的诱因。

在15-35％的病例中，NMOSD前有病毒感染。

在病毒感染中，水痘-带状疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒是最常见的。

其他包括巨细胞病毒，Epstein-Barr病毒，登革病毒和甲型肝炎病毒。

在细菌感染中，已有文献报道了结核分枝杆菌，肺炎支原体和苍白密螺旋体。

副感染性NMO的发病机制被认为涉及以下机制之一：（1）旁观者激活：系统性感染引起的炎症反应导致表达AQP4的上皮细胞受损。

继而启动了导致将AQP4抗原呈递给T细胞并激活AQP4特异性B细胞的过程。

（2）分子模拟：感染性病原体的结构表位和自身蛋白之间的相似性导致抗体对自身蛋白(AQP4)的错误针对。

（3）系统性感染可通过引起能够破坏星形胶质细胞和内皮细胞的促炎细胞因子分泌而触发独立的CNS疾病。

2.1.3 病理学各种病理研究表明NMO病变中AQP4和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫染色明显丢失，提示星形胶质细胞损伤。

AQP4血清阳性NMOSD患者在急性加重期脑脊液中检测到明显高水平的GFAP也支持这一结论。

磁共振波谱发现，AQP4血清阳性NMOSD的颈髓中的肌醇和肌醇/肌酐比（星形胶质细胞活性的标志物）较多发性硬化要低。

这些研究的结果表明，NMOSD疾病的病理标志是星形胶质细胞的破坏而非脱髓鞘。

已知在NMOSD中存在6种类型的病理改变。

1型：活动性病变伴有补体激活和粒细胞浸润。

2型：囊性和坏死性病变伴严重破坏组织。

3型：以病变相关传导束中Wallerian变性为特征的病变。

4型：AQP4选择性丢失而无结构性破坏的病变。

5型：星形胶质细胞活动性病变，胞质肿胀和空泡化，细胞突起形成珠状和溶解，核改变类似于细胞凋亡，这一过程称为星形胶质细胞突破折（clasmatodendrosis）。

6型：星形胶质细胞营养不良和脱髓鞘。

发现皮层灰质中的病变在II-IV层中有皮质神经元的片状丢失，I层的星形胶质细胞AQP4免疫反应性丧失，II层的小胶质细胞活化和脑膜淋巴细胞浸润，不伴有任何皮质脱髓鞘的征象。

AQP4缺陷区（如斑块周围的白质区域）的病理损伤机制包括星形胶质细胞Na+依赖性兴奋性氨基酸转运蛋白异常或NMDA受体NR1亚基下调。

其他可能的机制包括小胶质细胞/巨噬细胞激活，线粒体损伤和轴突能量衰竭。

已经发现，作为IFN-I一种类型的IFN-β被用于多发性硬化（MS）的治疗，但可加重NMOSD患者的疾病。

在NMOSD患者中还发现了TH17信号的升高，研究表明，此类患者一旦接受IFN-β治疗，其复发频率就会增加。

研究显示，AQP4-IgG与星形胶质细胞上的AQP4蛋白的结合导致AQP4内化和IL-6的产生，并且星形胶质细胞在神经炎症中表达IL-6。

IL-6下调EC紧密连接分子，降低屏障功能，并诱导趋化因子（CCL2和CXCL8）。

2.2 AQP4抗体阴性NMOSDHamid等对132例患者的研究发现，满足2015年诊断标准的NMOSD病例中有73-90％的患者AQP4血清抗体阳性。

因此，余10-27％被归类为血清阴性。

这些血清阴性病例中有很大一部分（42％）存在针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的抗体。

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）是存在于髓鞘最外层的一种髓鞘蛋白。

MOG已被用作抗原诱导啮齿类动物实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。

较早的MOG抗体检测方法ELISA和Western blot由于特异性低而被忽略。

这些检测方法特异性较低的原因部分是由于检测到了IgM抗体；然而，使用IgG-1特异性抗体可以显著提高特异性。

O'Connor等开发了MOG转染的基于细胞底物的实验，以检测构象敏感的MOG-IgG。

通过CBA 法的使用，可在6-23％的AQP4血清抗体阴性NMO和其他疾病表型（例如视神经炎，LETM，急性播散性脑脊髓炎[ADEM]以及脑干和大脑皮质脑炎）的患者中检测到MOG抗体。

Markus Reindl等证实MOG-IgG活细胞CBA法对高阳性和阴性样品显示出极好的一致性（96％）。

2.2.1 病理学MOG抗体相关疾病的组织病理学研究可见2型MS模式脱髓鞘病变，髓鞘丢失区域界限清楚，轴突和星形胶质细胞相对保留。

可见大量含有髓鞘碎片的富脂（lipid-laden）巨噬细胞。

炎性浸润主要由血管周围的T细胞和部分B细胞组成。

还注意到补体与末端复合物C9的沉积。

MOG抗体相关疾病中的脱髓鞘可以是静脉周围或ADEM模式伴白质和灰质部分轴突保留和反应性胶质细胞增生。

皮质脱髓鞘也存在，主要病变位于皮质内而不是灰白质。

MOG抗体相关疾病中的炎症浸润以CD4+T细胞为主，而MS则以CD8+T细胞为主。

在组织病理学或尸检中，已注意到MOG抗体相关疾病活动性白质病变内的补体沉积。

在血清生物标志物方面，MOG抗体相关疾病也与AQP4抗体阳性NMOSD有所不同。

MOG抗体相关疾病复发时血清tau水平较高，而AQP4抗体阳性NMOSD复发时血清神经丝轻链（NfL）和GFAP高于缓解期。

由于不同的病理生理学、血清生物学标志物、临床和放射学表现以及疾病转归，MOG抗体相关疾病现在被视为一种独特的疾病实体。

有一部分典型的NMO病例呈AQP4和MOG血清抗体阴性。

根据目前可用的检测方法，其中一些可能是假阴性的，但尚不清楚是否存在第三种NMO相关的自身抗体，该问题正在研究中。

3流行病学NMOSD的患病率是0.5-4/100000，在某些种族群体中可达到10/100000。

东亚人群的患病率较高（3.5/100000），日本的一项研究显示患病率为4.1/100000。

在不同人群的研究中发现，黑人的患病率高于白人，英国的一项研究显示，黑人的患病率为1.8/100000。

在各种全国性和区域性研究中，白人的患病率一致显示约为1/100000。

据报道，白人的年发病率为0.5-0.8/1000000。

在患病率较高的人群中，发病率也较高（匈牙利人为132/1000000)。

最近的一项荷兰研究表明，MOG抗体相关疾病的发病率为1.6 /1000000，其中成人为1.3/1000000，儿童为3.1/1000000。

尚未观察到MOG抗体相关疾病的种族优势。

已经注意到不同种族之间临床特征的差异。

黑人和亚洲人的平均发病年龄低于白人（黑人为28-33岁，亚洲人为35-40岁，白人为44岁）。

据报道，黑人和亚洲人更有容易出现脑和脑干发作。

在黑人中，严重的发作更为常见，因此，出现严重残疾的风险更高。

美国的一项研究表明，与总死亡率（7.0%）相比，非洲血统患者的死亡率往往更高（15.4%）。