食管癌患者对辅助化疗、新辅助化疗敏感性和耐药基因位点的背景资料食管癌是常见的消化道肿瘤，食管癌是世界第八大常见癌症，也是世界癌症死亡率的第六大原因1。
全世界每年约有48万人发生食管癌，占总癌新发生病例的4.6%；死亡45.6%，占总癌死亡病例的6.4%2。
根据2009年至2011年这三年的癌症发病趋势，预估2015年我国食管癌新发病例达47.4万例，食管癌死亡人数达37.5万例3。
食管癌是一种侵袭性很强的肿瘤，预后较差，大多数病人在确诊后一年内死亡，5年存活率仅为10%。
手术切除是传统的治疗方法。
近年来，多种新的治疗模式引入临床。
通过术前放疗、术前放化疗及术前放化疗联合分子靶向药物治疗为部分中晚期患者创造了手术的机会，这无疑会提高食管癌患者的局部控制率和长期生存率，但新辅助化疗尤其是放化疗在食管癌治疗中的应用仍存在争议，预测单个EC患者治疗反应的能力将大大有助于治疗计划1。
寻找可靠的化疗敏感性预测指标、早期筛选出对化疗应答不敏感的患者、减少不必要的术前化疗，是重要临床课题之一。
食管癌的发生发展是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的复杂过程，涉及诸多肿瘤基因、肿瘤抑制基因以及信号传导通路的异常。
随着食管癌发生、发展过程中分子生物学机机制研究的不断深入，与食管癌化疗敏感性及预后相关的分子靶点正在逐步为临床的诊疗提供参考依据。
以下是食管癌多种化疗方式疗效与基因位点相关性的研究：基因与新辅助化疗Kim 等4研究了152 例食管癌患者，发现内镜活检ERCC1 阴性的患者接受术前新辅助放化疗后的总生存期长于仅接受手术的患者，而在ERCC1 阳性组中无差别。
Ge 等5的一项研究结果显示，在44 例接受新辅助放化疗的局部进展期食管癌患者中，ERCC1 表达阴性的患者较阳性患者获得更高的病理缓解率( 68. 8% vs.53. 6%，P = 0. 361) ; 而获得病理缓解者的术后3 年生存率达96. 2%，远高于未能获得病理缓解者的41. 5% ( P＜0. 05) 。
Duong等1对46例进行新辅助化疗的食管癌患者进行组织活检，后续进行cDNA微阵列分析。
在21例鳞状细胞癌（SCC）和25例腺癌（AC）患者中，11例（6）对放化疗有治疗反应。
研究确定了一个32基因分类器，可以用来预测新辅助放化疗在鳞状细胞癌中的治疗反应。
Rumiato E6等选择120例以铂类为基础的新辅助化疗的食管癌患者，筛选与食管癌新辅助化疗疗效相关的多态性位点，最终筛选出ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPAR和SLC7A8等5个药物代谢酶或转运蛋白的SNP对新辅助化疗的敏感性有显著性差异，研究者通过设计遗传学模型、临床模型和遗传学+临床变量模型，研究发现，检测ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPAR和SLC7A8等5个药物代谢酶或转运蛋白的SNP较单独检测食管癌临床因素有更好的化疗预测价值。
Enrica Rumiatoa等7对143例食管癌患者中的DNA修复基因多态性进行研究，其中63例接受顺铂/ 5-氟尿嘧啶新辅助化疗。
该研究涉及的基因包括GSTM1, GSTT1, GSTP1 Ile105Val (rs16953),TS gene,ERCC1 Asn118Asn (rs11615),ERCC1 C8092A (rs3212986), XPD/ERCC2 Asp312Asn(rs1799793), 和XPD/ERCC2 Lys751Gln (rs13181)。
研究发现，ERCC1 rs3212986，虽然与治疗反应无关，但是较好的预后独立预测指标。
TYMS 是嘧啶核苷酸合成的限速酶，也是氟类药物发挥化疗作用的主要靶点。
TYMS mRNA 表达水平越高，患者接受氟类药物化疗耐药性越高，反之化疗效果越好，生存期越长8。
Shimada等9的一项关于59例ESCC患者术前行顺铂单药新辅助化疗的有效率与p53阳性表达关系的回顾下研究显示，p53阳性表达可导致对顺铂的抵抗（p=0.032）。
基因与放化疗Pan 等10共研究190 食管癌患者，均行术前放化疗。
结果示: STK15 基因Phe31Ile位点与肿瘤复发、进展有关。
对接受以DDP 为基础的同步放化疗患者，Phe31Ile 突变抵抗肿瘤的缓解。
Val57Ile变异是肿瘤完全缓解的重要危险因素，而且能增加肿瘤复发率。
该研究得出结论: STK15 基因多型性和食管癌高复发率、放化疗抵抗性及低无病生存率有关。
检测STK15 基因的变异对同步放化疗患者疗效的评价有一定价值。
ECOG( E1201) 试验11研究了81 例接受术前同步放化疗的可切除食管腺癌患者。
同步放化疗方案为术前放疗45 Gy 和以DDP 为主的化疗。
结果发现52%患者出现XRCC1( 399Gln) 基因变异，这些变异患者中仅有6.0% 达pCR，而未发生变异的患者中有28.0%达pCR。
该研究结论: XRCC1( 399Gln) 基因未发生变异者较发生变异者术后pCR 率明显提高。
因此，XRCC1( 399Gln) 基因变异者对放化疗抵抗，是评价进展食管腺癌预后的重要因子。
在临床上治疗食管腺癌前有必要进行这些基因变异的检测。
Shimada等12的研究中，用酶联合免疫吸附剂测定24例健康人和96例ESCC患者血清中VEGF水平，并对其中的35例病人进行化疗。
结果表明，VEGF的过表达预示着对放化疗的敏感性较低。
但此研究仅仅纳入35例，尚不能完全说明VEGF过表达和化疗敏感性差的关系）。
Kim 等13对108 例食管癌含铂类药物放化疗前获得的内镜活检标本进行研究，结果表明，ERCC1 阴性患者化疗后更易获得病理缓解( P ＜0. 001)。
基因与化疗（1）临床研究癌细胞对化疗药物产生耐药性是影响化疗效果的重要因素，癌细胞内ERCC1、GSTP1等基因所表达的蛋白具有清除DNA加合物、修复DNA结构损伤的作用，ERCC1、GSTP1所介导的DNA加合物清除以及DNA结构损伤修复会直接影响铂类对癌细胞的杀伤效应、诱导癌细胞对化疗药物产生耐药性14。
Hisashi Hara等15对175例食管癌患者的免疫组化评估，发现98.8%表达GPC1，这类患者与GPC1低表达的患者相比，生存分析表明，预后显著较差。
对GPC1表达较高的患者进行耐药观察发现，GPC1的表达水平与对CDDP（顺铂类药物）的化疗敏感性正相关，并可能与抗凋亡功能相关。
研究者认为，GPC1是食管癌的独立的预后因子，是一个改变顺铂耐药阈值的关键分子。
H Miyagaki等16通过研究85例接受化疗患者的活检标本发现，40（47.1%）例PFTK1阳性表达的患者组织对化疗的反应率明显低于PFTK1阴性的（27.9% vs 72.1%，p＜0.001）食管癌肿瘤组织。
Bain G H等17对154例的胃食管腺癌（64例新辅助化疗方案：表阿霉素、顺铂和卡培他滨三个周期，90例姑息治疗方案：表阿霉素、奥沙利铂和卡培他滨八个周期）患者的瘦素表达情况研究发现，胃食管腺癌患者对化疗的耐药与“瘦素”蛋白的高表达相关。
不考虑治疗的情况下，高瘦素表达的肿瘤患者的存活率高于低瘦素表达的患者。
HSP 又称应激蛋白，是生物细胞在生理应激或病理状态以及各种环境因素的刺激下迅速合成的、具有高度保守序列的一类蛋白质。
Miyazaki 等18证实食管鳞癌患者中，化疗对HSP27低表达组的疗效明显优于高表达组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。
Shen19等通过基因芯片法分析不同类型的食管癌细胞对新辅助化疗方案作用下的敏感和耐药的基因表达谱差异，后续以qPCR法进行验证差异表达基因。
共发现2081个差异表达基因。
PI3K-Akt 信号通路, 粘蛋白型O-聚糖的生物合成，TGF-β信号通路, mTOR 信号通路都参与其中，发现MUC4 和MUC20表达低的患者预后较好。
敲除MUC4和MUC20可增加食管癌细胞株对紫杉醇的敏感性，而阻断MUC13可降低食管癌细胞对紫杉醇的敏感性。
经过后续的验证试验，研究者认为MUC4 和MUC20可能是食管癌患者新辅助化疗的疗效预测的潜在生物标志物。
山西省肿瘤医院对20食管癌患者115 例，对术后进行含铂类药物辅助化疗的62 例患者进行近期疗效观察，发现ERCC1 阳性患者行含铂类药物辅助化疗后1 年内复发转移率高于ERCC1 阴性患者、1 年生存率低于ERCC1 阴性患者，提示ERCC1 阴性患者可能从含铂类药物辅助化疗中获益。
（2）细胞学研究有研究21通过下调Oct-4 表达观察食管癌细胞对化疗药物敏感性的变化，寻找靶向食管癌干细胞治疗的新靶点。
研究发现，SiRNA 介导的Oct-4 表达抑制能显著提高食管癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性。
有研究报道，突变型p53 与食管癌细胞对化疗药物耐受有关。
Chin 等22从转录水平研究p53 基因对MDR-1 基因启动子的调控作用，发现将突变型p53基因导入抗药的NHI3T3 细胞后可明显激活MDR1基因的促进因子，进而促进MDR-1 基因转录，增加P-gp 生成，诱发耐药。
TUBB3 与抗微管化疗药敏感性的关系最密切。
在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中，都显示TUBB3 低表达肿瘤患者接受紫杉醇类化疗的效果较好，中位生存期较长。
反之，TUBB3 高表达患者的抗微管类化疗药物疗效较差23。
Richard Hummel24的研究期望操纵某些microRNA，研究对食管癌细胞中顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）反应的影响。
建立对顺铂/ 5-氟尿嘧啶-耐药的食管鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（EAC）细胞系，评估两种药物使用时a异位上调miR-106a 和miR-148a的影响。
miR-106a上调后对化疗的敏感性降低。
miR-148a上调后可使化疗的敏感性增强。
小结一项纳入6个临床研究共1037 例食管癌患者的荟萃分析结果显示，食管鳞癌术后辅助化疗并不能改善预后25。
因此，个体化选择敏感药物作为化疗方案将成为辅助治疗的趋势。
值得注意的是，各靶点不是单独发挥作用的，它们之间存在着复杂的交叉和相关性，这由肿瘤信号传导的复杂性和网络性所决定。
食管癌多药耐药机制的产生是一个多因素、多机制参与的复杂过程。
随着肿瘤内科学及分子生物学的发展，有关食管癌细胞多药耐药的分子机制将会不断清晰，这亦将有利于针对这些机制的相应逆转药物的研究和开发，为临床多药耐药食管癌的治疗提供更多的选择。
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