排
企业名称
批准文号数
药品品种数
名
量
量
1
上海医药
505
164
集团
2
华润双鹤
211
99
3
广州白云
200
99
山
4
哈药集团
144
69
5
上海复星
132
73
6
甘肃兰药
119
56
7
石药集团
106
68
8
广东众生
84
59
9
太极集团
83
53

5
1
华北制药
79
49
0
1
海南制药
79
48
0
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美迪西生物医药
一致性评价关键技术-文献检索
制剂工艺：
直压/干法/湿法，粉末层积/液相层积，包衣层的解析（专利或审评文件） 参比制剂的工艺尤其重要，通常EMA的 assessment report 或者专利中易查到参比制剂的生产工艺；对于BE难度 大的产品，尤其是BCSⅣ 类，工艺应尽量与参比制剂相同。
例：托伐普坦（BCSⅣ 类，生物利用度约40%）的参比制剂生产工艺为喷雾干燥制备固体分散体，后流化床造 粒，再压片。因大生产缺乏喷雾干燥设备，改用流化床在载体上进行喷雾干燥制备固体分散体包被载体的颗粒， 再压片。多条溶出曲线均可拟合，稳定性良好，然而BE不一致。

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美迪西生物医药
首批仿制药一致性评价
市场现状：
上市药品批准文号中＞90%为仿制药文号。 2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。
政策要求：
对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应 在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
资料调研 对原研制剂的解析 处方前研究，尤其是原辅料相容性研究 处方稳定研究提前进行

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美迪西生物医药
一致性评价关键技术-文献检索
参比制剂（产品之目标）： 申报资料：
根据参比制剂选择和确定原则，确定参比制剂，全面查询参比制剂相关的FDA申报资料、EMA的 assessment report、PMDA的IF文件、日本橙皮书溶出曲线和BE数据、阿根廷药监部门公开信息等等。 相关专利： 参比制剂专利申请时名称不一定是药物名称，可以通过结构、化学式等筛选； 参比制剂的处方工艺信息有可能会出现在原研公司其他产品的专利上，需要重点关注。 例：辉瑞的马来酸氨氯地平的专利中出现了很多苯磺酸氨氯地平片的很多相关信息。

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美迪西生物医药
一致性评价关键技术-文献检索
包材以及储存条件：
包装材料，有无干燥剂，储存条件等 例：苯磺酸氨氯地平片参比制剂的铝塑包材是棕色的，说明该产品对光敏感。
质量标准：
应查询各国药典上对该产品制剂和原料药的质量标准和参比制剂的进口注册标准，可获得溶出、含量、有关物质 的分析方法信息，已知杂质的收载情况和有关物质控制情况。
4
美迪西生物医药 仿制药一致性评价现状及关键技术
仿制药一致性评价的关键技术

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仿制药一致性评价研发的关键目标
稳定性 优
可放大 生产
BE一致
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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仿制药一致性评价研发的关键技术
稳定性优的保证：
美迪西生物医药
药物临床试验机构 50%基 本不承 接项目
部分主 要接创 新药
目前通过临 床机构资格 复查的基地
约239家

因风险大，很多临床机构并不接收BE项目；
临床机构的紧缺导致BE费用超过300万，
如果BE失败1-2次，代价是很大的； 如何保证自制制剂质量？保证BE通过率呢？
初步估 计100家 可承接
BE
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美迪西生物医药
仿制药一致性评价方法
美国仿制药一致性评价 的方法偏重于BE一致
美国
日本
国内仿制药一致性评价 方法初期想法偏重于溶 出曲线的拟合，目前与
美国的方法更相近
中国
日本的一致性评价方法 前两次偏重于溶出曲线 的拟合，第三次更重视

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美迪西生物医药
一致性评价关键技术-文献检索
原料药（产品之基础）：
原料药结构、原料药稳定性(可以预测API与哪些辅料不相容，在那些条件下易降解) 例：结构中有伯氨基的药物，会与乳糖等发生美拉德反应，与有机酸酯化，易被氧化。
溶解度（可预测其在各溶出介质中的溶出速度，帮助寻找有区分力的溶出曲线） BCS分类、绝对生物利用度（可预测产品的BE难度，BCSⅣ类难度最高，生物利用度越低，BE难度越高） 晶型（影响产品的表观溶解度和BE） 粒度影响大小（水溶性相对差的产品，粒径对BE影响显著） 引湿性（对水分敏感的产品和产品包装储存重要）。
自首家品种通过一致性评价后，其他企业的相同品种三年内需通过一致性评价，逾期不予注册。 关注后续品种。

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美迪西生物医药
首批仿制药一致性评价
2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。
首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10

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一致性评价关键技术-文献检索
辅料：
辅料种类和型号调研 （如肠溶包衣材料种类和型号非常重要） 辅料生产工艺和供应商内控标准（辅料杂质中可能显著影响原料稳定性）
例：日本曹达的HPC生产工艺中用到乙酸进行中和，因此残留乙酸，而COA中并不体现。 利格列汀的结构中有一个伯氨基，在有干燥剂的情况下，会与HPC中残留的乙酸脱水生成酰胺。
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仿制药一致性评价现状及关键技术 李国栋

Outline
• 仿制药一致性评价现状 • 仿制药一致性评价的关键技术

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美迪西生物医药 仿制药一致性评价现状及关键技术
仿制药一致性评价现状
生物等效性

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政策对于一致性评价的支持

1
CFDA专门成立一致性评价办公室
2
关于一致性评价的政策和法规不断完善
3
BE由审批制转变为备案制
4
资质得到认定的临床试验机构不断增加
5
开放原辅料与制剂关联审评
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