与人类疾病相关的
线粒体RNA加工及 线粒体翻译机制
郭 丽
与人类疾病相关的线粒体RNA加工及线粒体翻译机制
Байду номын сангаас
线粒体的机能与人类健康的关系越来 越密切，它的表达障碍直接地与疾病相关， 包括癌症、神经退行性疾病、糖尿病、心 脏病等。因此，把与疾病相关的线粒体基 因表达机制研究透彻对治疗线粒体基础疾 病非常重要。 目前，在线粒体基因的复制、转录方 式等方面已进行了较为深入的研究，下面 主要介绍一下与与疾病有直接关系的线粒 体RNA加工及线粒体翻译机制。
线粒体RNA加工
mRNA和rRNA转录加尾是线粒体RNA加工 的一个关键步骤。在转录加尾过程中有两种 蛋白质参与其中，分别是线粒体的Poly(A)聚 合酶(MTPAP)和线粒体多核苷酸磷酸化酶 （PNPT1）。值得注意的是MTPAP是一个牵连 于极端肥胖的候选基因，而PNPT1与细胞衰老 和老化有关。
线粒体RNA加工
线粒体调节蛋白中的PPR结构域，在人体 中共有七种PPR蛋白已经确定，分别是POLRMT、 LRPPRC、MRPS27、MRPP3以及PTCD1-3，它们都 定位于线粒体，并且主要是在线粒体RNA加工和 翻译中起作用。 LRPPRC蛋白（LRP130）的突变 会导致a French Canadian variant of Leigh Syndrome，主要特点是细胞色素C氧化酶缺乏 症。
线粒体翻译 核糖体蛋白质的翻译后修饰可以用来调节线 粒体翻译。其中一种常见的修饰手段就是磷酸化 作用。EF-Tumt的磷酸化与局部贫血反应有关
乙酰化、甲基化等其他的核糖体蛋白质修饰 也可能对线粒体翻译调控有重要作用。线粒体调 控蛋白翻译后修饰的作用是在还没有足够深入研 究的线粒体生物学中的另一重大研究领域。
线粒体RNA加工
线粒体tRNA基因突变是人类母系遗传性 疾病的主要原因，如导致受损的tRNA加工的 几种tRNA基因突变会导致非综合征型耳聋。 RNaseP 中的MRPP2是短链脱氢酶/还原酶 （SDR）家族的一个成员，突变会造成2methyl-3hydroxybutyrul-CoA缺乏症 （MHBD）。此外，这种蛋白质与阿尔茨海默 病和X连锁精神发育迟滞有关。
线粒体RNA加工
发生在线粒体中的另一种常见的RNA修饰 是假尿苷酸化。在假尿苷酸化合酶1（PUS1）
中的突变涉及到了肌病，乳酸性酸中毒和铁粒
幼细胞性贫血（MLASA），其中下降的线粒
体翻译可能是由于受损线粒体tRNA假尿苷酸
化。
线粒体翻译
目前对哺乳动物线粒体mRNA识别和翻译 其实需要的信号和因子的研究还十分不足。但 其中的一个突破时TACO1的鉴定，在TACO1 基因中的突变会导致细胞色素c氧化酶的缺乏 病以及迟发性Leigh综合征。进入核糖体装配 前MRPL32需要线粒体m-AAA蛋白酶处理， 并且受截瘫蛋白功能丢失的影响，它的突变会 导致遗传性痉挛性截瘫以及氧化磷酸化异常。
线粒体翻译
线粒体翻译的起始、延伸以及终止都需要 多种因子的参与完成。一些翻译因子的功能行 使与人类疾病有重要联系。
哺乳动物线粒体翻译起始需要利用两种翻 译起始因子IF2mt(MTIF2)和IF3mt(MTIF3)。 在IF2mt基因中的突变会使人易患帕金森氏症。
线粒体翻译 对于线粒体准确翻译所要求的关键还有延伸 因子Tu（EF-Tu）对tRNA分子的正确识别以及 与其相互作用。在EF-Tumt中的单一突变会导致 由于降低了线粒体翻译而引起的小儿脑病，在 EF-G1mt中的致病突变会造成严重地降低线粒体 翻译，导致疾病小儿脑病、Early-onset Leigh syndrome、Progressive hepatoencephalopathy的 发生。
线粒体翻译
目前所发现并被公认的翻译终止因子有核 糖体释放因子（mtRRF），翻译释放因子 （mtRF1）以及它的同源mtRF1a（MTRF1L） 至今mtRF1的具体作用机制还没有确定，而它 的同源mtRF1a（MTRF1L）被证明对UAA和 UAG密码子处有终止翻译的能力。学者们一 直推测在这两种mRNAs上的翻译终止是由 mtRF1发生的特异性变化来执行的
与人类疾病相关的线粒体RNA加工及线粒体翻译机制
正如上面阐述的，线粒体基因表达与人类疾 病的关系越来越密切，而且在线粒体基因表达机 制方面的研究已有了许多的突破。但线粒体 RNA加工和翻译下游过程的调控，转录后和翻 译后修饰作用等方面的研究仍处于初级阶段，所 以毫无疑问，这些研究领域将是线粒体生物学和 相关疾病研究的主攻方向。
线粒体RNA加工
RNA的转录后修饰——RNA甲基化和假尿 苷酸化修饰作用，但有关的rRNA修饰酶还没 有明确地鉴定出来。唯一的例外就是高度保 守的位于12S rRNA末端附近的两个相邻的腺 嘌呤残基的N6-二甲基化作用，它是由在人类 细胞中的h-mtTFB1体现。h-mtTFB1突变导致 非综合征母系遗传和抗生素致聋。