线粒体疾病：
线粒体疾病 (mitochondrial disease) 是由于线粒体的功 能不正常而导致的一些疾病。线粒体是细胞内产生能量 的细胞器。除了红血细胞外， 它存在于人体内的每一个 细胞中。线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量-三 磷酸核苷酸 (ATP)。 线粒体疾病往往是由于线粒体DNA 的突变造成的，从而影响线粒体的功能。广义的线粒体 疾病还包括由细胞核编码的线粒体蛋白的突变而造成的 功能不正常。这些疾病往往是遗传的。
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， 在不同人种背景中占LHON发病的80%--95%以上，在亚洲人 种中LHON患者MTND4*LHON11778A突变率高达90% LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变
Kearns-Sayre Syndrome，KSS
特征性症状：眼外肌麻痹、视网膜变性、心传导阻滞、 脑脊液蛋白含量增高。 患者临床表现可有：虚弱、乳酸酸中度、听力丧失、痴 呆、个头矮小等 发病年龄一般<20岁，大多数病人在确诊几年后死亡。 病因学基础：线粒体DNA 大片段缺失和复制（重复）， 缺失多大于1000bp。 约1/3的Kearns-Sayre病例与线粒体存在4977bp大小的 DNA缺失有关
临床特征：复发性休克，肌病，共济失调，肌阵发性痉挛， 痴呆，反复癫痫发作、偏头痛，和呕吐等。部分患者伴随四肢 疲惫乏力、听力下降和身材矮小等。少数患者伴糖尿病、心肌 病、肾病等。在发病后10至15年死亡。
MELAS Syndrom
在MELAS病例中，MTTL1* MELAS3243G（A3243G) 突变的发生率超过80％。突变发生在两个tRNALeu之一上。
Leigh Syndrome
又称Leigh氏脑病、亚急性坏死性脑病，母系或常染色 体遗传。多见于婴幼儿。
临床表现：精神和运动发育迟缓，运动功能倒退，肌 无力及癫痫发作是常见的症状。部分患者出现眼球活 动障碍、共济失调、视力下降和听力丧失，随疾病发 展出现“呼吸节律异常或衰竭”。此病可以叠加其他类 型线粒体病的表现。
发病率：1/5000至1/8000
线粒体基因疾病临床特点：
1. 母系遗传； 2. 临床表现复杂多样； 3. 临床表型异质性和遗传异质性； ➢ 同一突变，临床表型不同 ➢ 同一临床可与多个突变相关
线粒体疾病分类
（1）线粒体遗传病 （2）核基因突变引起的线粒体疾病
Leber遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy, LHON）
线粒体遗传病 （Mitochondrial genetics and
Diseases）
baby诺安
线粒体（mitochondria）
1894年发现线粒体。 细胞呼吸中氧化还原反应在线粒体中进行，并在此过程中 产生大量的能量供生命活动细胞能量代谢中心。 1963年Nass首次在鸡卵细胞发现线粒体中存在DNA， Schatz于同年分离到完整的线粒体DNA （mitochondrial DNA, mtDNA）。 1988年Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病 （遗传性视神经病之间关系的研究后，明确提出线粒体 DNA突变可引起人类疾病。
Hale Waihona Puke Kearns-Sayre Syndrome
KSS的病情严重程度依赖于异质性的程度和突变线粒体的 组织分布。当肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于85%时， 可发生所有KSS 的临床特征。 在异质性处于较低水平时，进行性眼外肌麻痹是主要症状。 当突变线粒体基因组在造血干细胞中大量存在时就会出现 造血功能障碍，血细胞不能利用铁进行血红蛋白的合成， 引起致命性的贫血—缺铁性贫血。 机制：突变线粒体DNA在某组织中高比例出现时，部分基 因，包括tRNA的丧失，能量产生急剧下降，使组织功能出 现障碍。
mtDNA的特点：
1. 母系遗传； 2. 异质性突变； 3. 累积效应； 4. 各组织突变比例不同； 5. 阈值效应：突变型mtDNA要达到一定比例才造成细胞
或器官组织的功能障碍，或产生临床表型
人线粒体DNA的结构
人类mtDNA—一种 较小闭环双链DNA, 含16,569个核苷酸， 编码37个基因（主要 编码呼吸链及与能量 代谢有关的蛋白）,包 括不同氧化磷酸化复 合物的蛋白亚基（13 个），rRNA(2个）、 tRNA（22个）基因 等。
LHON是人类母系遗传病的代表。其发病机制是由线粒体 功能缺陷，特别是线粒体复合酶Ⅰ的功能紊乱导致。 发病高峰年龄18－30岁，急性发作后视力可进一步衰退， 但通常可维持0.02－0.5。85%为男性患者 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧 中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。 如头痛、癫痫及心律失常等。 1988年Wallace团队确认线粒体呼吸链复合物遗传性异常 是LHON的病因。
MELAS Syndrom（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes）—线粒体肌病脑病伴乳酸 中毒及中风样发作综合症
母系遗传，男女比例为1.44/1，多数在2岁至31岁发病， 极少数在40岁以后。
Leigh综合征在生化和分子遗传缺陷上呈高度的异质性。 Leigh综合征已被证实与呼吸链复合物I，II，IV或V丙酮 酸脱氢酶复合体的功能缺陷、缺乏辅酶Q10相关。 母系遗传的LS称为MILS，约占LS患者的20%。大部分患 者的致病性突变位于mtDNA的ATP酶6编码基因上， T8993G点突变，T8993C点突变，T9176C点突变