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师 药
病 病 例 例 对 对 照 照 研 研 究 究 队 队 列 列 研 研 究 究
分析性研究 分析性研究
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教
二次研究 二次研究 Meta-分析 Meta-分析 系统综述 系统综述 非系统综述 非系统综述 评论 评论 指南 指南 决策分析 决策分析 经济学分析 经济学分析
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随机对照试验 随机对照试验 非随机对照试 非随机对照试 验 验
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上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
业
师 药
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教
育
药品上市后研究
是指药品生产企业、经营企业、使用单位、药品不良 反应监测技术机构、其他相关机构和有关专家为收集 已批准上市药品的安全、有效、质量可控信息，按照 方案开展的研究或调查。 药品上市后研究所采用的研究方法须符合保证其科学 性。相关研究资料需真实、完整。凡药品上市后研究 涉及临床试验时，必须执行《药物临床研究质量管理 规范》。进行药物非临床安全性评价研究必须执行 《药物非临床研究质量管理规范》。 （药品再评价管理办法讨论稿）
育
ADR监测方法
自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting）
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业
师 药
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教
育
是否开展研究还取决于对风险的耐受性
影 响 风 险 可 接 受 性 的 因 素
1.不良反应的特点 （1）严重性 （2）可逆性 （3）发生频率 （4） “谈虎色变“ （5）速发还是迟发 （6）在所有人群中发生还是仅发生于敏感人群 （7）已知还是未知 2.药物暴露的特征 （1）必要的还是选择性的 （2）用是否比不用好 （3）有否其它方法 （4）自愿承受风险 （5）药物是想要用的还是误用的 3.评估者的感受
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业
师 药
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看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
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教
育
欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度)
ADR发生率 1/100 1/1,000 需观察的病例数 1例
执
1/2,000
(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。
3. 总体贡献
执
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
业
师 药
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教
育
进行药物流行病学研究的理由 （Strom)
1 管理层面 (1)政策的要求 (2)为了使药物更早批准上市 (3)回应行政管理机构提出的问题 (4)协助药品在其它地方获准上市 2 销售层面 (1)提供药物安全性的证据以促进药品销售的扩展 (2)增加药品名称的认知度 “播种试验”？ (3)协助药物的重新定位 A 不同的转归:如生活质量和经济学等方面 B 不同的患者类型:如老年人 C 新的适应症 D 使药品说明书的限制更少 (4)使药品免于不良反应的诉讼
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业
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育
我国的实践 江苏省ADR信号检测系统
提示阿司匹林 的不良反应
执
业
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育
分析性研究
描述性研究，由于没有事先专门设计的对照组，所以 此方法不能确定暴露与效应之间的联系。 分析性研究，事先设计了相应的对照组，通过比较研 究组与对照组之间在各种分布的差异，可筛选与检验 病因假设。
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业
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育
一些灾祸的年度死亡风险 （Strom)
灾祸 心脏病（美国，1985 年） 跳伞运动 癌症（美国，1985 年） 吸烟（35 岁） 悬挂滑翔（英国） 赛车（美国） 动力艇比赛 脑血管病（美国，1985 年） 深潜（美国） 深潜（英国） 流感 乘车的旅客（美国） 自杀（美国，1985 年） 他杀（美国，1985 年） 洞穴探险 口服避孕药使用者（年龄 25－34 岁） 步行者 骑自行车 龙卷风（美国） 闪电（美国） 年死亡率（每 10 万暴露者） 261.4 190 170.5 167 150 100 80 51.0 42 22 20 16.7 11.2 7.5 4.5 4.3 3.8 1.1 0.2 0.05
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业
师 药
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教
对于药物安全性 的判断是个人和/ 或社会对某种风 险可接受性的价 值判断
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常用研究方法
原始研究 原始研究
研究方法 研究方法
观察性研究 观察性研究
实验研究 实验Βιβλιοθήκη 究描述性研究 描述性研究横断面研究 横断面研究 病例报告，病例系 病例报告，病例系 列 列 生态学研究 生态学研究 监测 监测
孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌
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研究示意图
研究开始
暴露 非暴露 暴露 非暴露
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师 药
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病例组
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时间
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对照组
调查方向
图5-1
病例对照研究示意图（Greenberg 2002）
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药源性伤害(风险)的来源分析
药物已知不良反应 不可避免 可避免 药物治疗错误
执
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师 药
可预防的 药物不良事件
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药品质量问题
教
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未知因素：
非预期不良反应 非临床适应症患者的应用 未试验人群的应用
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对患者的伤害 （致伤, 残或死亡）
平衡收益与风险: 药品安全并不意味着ADR为零。必须
药物流行病学 教
北京大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系
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业
师 药
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詹思延
药品的生命周期
第一阶段 20-50名健康志愿者 收集初步数据 第三阶段 250-4000多名不同种病人组 确定短期安全性和效验
动物试验以确定 急性毒性、器官损伤、 剂量相关性、代谢、 动力学、致癌性、
第二阶段 150-350名病人 确定安全性和剂量建议
用于产生假设 用于产生假设
用于检验假设 用于检验假设
病例报告
药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药 源性疾病（DID）的初次报道多来自医生 的病例报告。 病例报告的作用有多大？
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业
师 药
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教
育
BMJ 2006;332:335-9.
病例报告
执
病例报告没有对照组，不能进行因果关系 的确定； 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医 生和病人的过度报告，导致偏性结论； 对 药 物 与 常 见 或 迟 发 的 ADR 或DID的联 系，在个体水平很难探测，因此病例报告 的作用较小。
第四阶段 核准后新药研究 以确定特殊安全性问题
临床前 动物试验
第一阶段 第二阶段 第三阶段
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药物研发阶段
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药物
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注册
第四阶段 主动报告 核准后研究 系统
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风险效益 研究
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撤市
风险控制 措施
药品不良反应监测 自发报告系统 风险和效益的评价
注册批准上市后阶段 药品
药物警戒
上市前临床试验
看到的： •大部分药理作用 •A型不良反应,部分B型ADR •个体药代动力学指标 •单纯适应症的药效
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进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼 4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
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师 药
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主要用途（1）
1. 补充上市前研究中未获得的信息——量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率
(1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。
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主要用途（2）
2. 获得上市前研究不可能得到的新信息
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生态学研究
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是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而 进行暴露与疾病关系的研究。 ADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具 有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同 人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类 群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有 关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线 索。
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