C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010,19(17)中国新药杂志[基金项目]　国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X 09301-010)[作者简介]　吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。

联系电话:(010)82801161,E -m a i l :j i d e n g b o @b j m u .e d u .c n 。

[通讯作者]　崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。

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·综述·肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系吉登波,崔景荣(北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要]　炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。

炎症调节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。

肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。

肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。

理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。

[关键词]　肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症[中图分类号]R 730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05R e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e i n i t i a t i o n ,d e v e l o p m e n t a n dt h e r a p y o f t u m o r a n di n f l a m m a t i o nJ I D e n g -b o ,C U I J i n g -r o n g(S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f N a t u r a l a n d B i o m i m e t i c D r u g s ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,P e k i n g U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100191,C h i n a )[A b s t r a c t ]　I n f l a m m a t o r y d i s e a s e s a r e a s s o c i a t e d w i t ht h e i n i t i a t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f c a n c e r s .T h e y a r el i n k e d b y i n t r i n s i c a n d e x t r i n s i c p a t h w a y s .I n f l a m m a t i o n r e g u l a t i n g f a c t o r s a n d e f f e c t o r c e l l s a r e i m p o r t a n t c o m p o -n e n t s o f m i c r o e n v i r o n m e n t i n t u m o r t i s s u e ,w h i c hh a v e i m p o r t a n t r o l e i n t h e c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e i n f l a m m a t i o n a n d t u m o r .I n f l a m m a t i o n i n t h e t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t h a s m a n y t u m o r p r o m o t i n g e f f e c t s s u c ha s e n h a n c i n g t h e p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l o f t u m o r c e l l s ,i n c r e a s i n g a n g i o g e n e s i s a n dm e t a s t a s i s ,a l l e v i a t i n g a d a p t i v e i m m u n e r e -s p o n s e ,c h a n g i n g r e a c t i o n s t o h o r m o n e s a n d c h e m o t h e r a p e u t i c d r u g s .T o r e v e a l t h e p a t h w a y a b o u t t u m o r -r e l a t e d i n -f l a m m a t i o n w i l l g i v e n e wt a r g e t s w h i c h c a n i m p r o v e t h e d i a g n o s i s a n d t h e r a p y .A n t i c i p a n t d r u g s t h a t t a r g e t c a n c e r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n c o u l d t r a n s f o r ma t u m o r -p r o m o t i n g i n f l a m m a t o r y i n f i l t r a t e ,p r e v e n t i n f l a m m a t o r y c e l l s f r o mm i -g r a t i n g t o t h e t u m o r s i t e ,a d j u s t a t u m o r -p r o m o t i n g m i c r o e n v i r o n m e n t t o b e c o m e a t u m o r -i n h i b i t i n g m i c r o e n v i r o n -m e n t ,e n h a n c e t u m o r -s p e c i f i c a d a p t i v e i m m u n e r e s p o n s e s a n d i n h i b i t t h e t u m o r p r o l i f e r a t i o n ,s u r v i v a l a n d m e t a s t a t -i c s p r e a d .[K e y w o r d s ]　t u m o r ;i n f l a m m a t i o n ;t u m o r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。

研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。

流行病学研究证实,25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1]。

与此相一致的是,用非类固醇类抗炎药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2]。

肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。

一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。

实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010,19(17)中国新药杂志2010年第19卷第17期了肿瘤进展,它们都存在于大多数肿瘤的微环境中。

人类对肿瘤起源认识的不断提高,使得对恶性细胞的靶向性治疗取得了一系列进展。

对于肿瘤相关性炎症通路的理解使人们开始靶向于肿瘤微环境中的炎症成分进行协同治疗。

目前此方面已在进行临床前和临床早期研究,虽然取得了一些进展,但是仍有很多重要问题不清楚。

本文就炎症和肿瘤之间的分子通路以及这些通路在肿瘤进展过程中如何抑制机体的肿瘤免疫功能,肿瘤相关的炎症如何在多个方面影响恶性肿瘤,包括癌细胞的增殖和存活,血管新生,肿瘤转移,肿瘤对化疗药物和激素的反应等方面进行综述。

　炎症与致癌基因的联系通路炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路:外源性通路,由增加肿瘤风险的炎症诱导(如炎症性肠道疾病);内源性通路,由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致(如致癌基因)。

1.1　外源性通路　流行病学研究证实,约25%的肿瘤由炎症发展而来。

炎症可以是由微生物感染引起,也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。

在胃肠道,幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。

在胆管,华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。

乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌,居全球肿瘤死亡率第三位。

非感染引起的慢性炎症也与癌变相关,食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。

临床研究发现,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。

所以,越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。

炎症微环境有直接的致突变作用,其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮,可以产生诱变剂,如过氧化亚硝酸盐,与D N A 反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。

巨噬细胞和T 淋巴细胞可以释放T N F -α和巨噬细胞游走抑制因子,加速D N A 损伤。

另外,炎症通过直接或间接的作用参与了肿瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移[3]。

1.2　内源性通路　研究发现,炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中,也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。

人们猜想,在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。