中国新药杂志2010[基金项目] 国家 重大新药创制 科技重大专项(2009ZX09301 010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。
联系电话:(010)82801161,E m ai:l ji dengbo @b j m u .edu.c n 。
[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。
联系电话:(010)82802467,E m ai:l j rcu@i b j m .cn 。
综述肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系吉登波,崔景荣(北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191)[摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。
炎症调节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。
肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。
肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。
理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。
[关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症[中图分类号]R730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05R el ati onsh i p bet w een the i nitiati on ,develop m ent andtherapy of tu m or and i nfl a mm ationJI Deng bo ,C U I Ji n g r ong(StateK ey Laboratory o f Natural and B io m i m etic Drugs ,S chool of Phar maceutical Sciences ,P ek ing Un i v ersit y ,B eijing 100191,China )[Abstract] Infla mm ato r y diseases are assoc i a ted w it h the initiation and deve l o pm ent o f cancers .They areli n ked by i n tri n sic and ex tri n sic pathw ays .I nfla mm ation regulati n g factors and effector cells are i m portant co m po nents of m icroenv ironm ent i n tum or tissue ,wh ich have i m portan t ro le in the connection bet w een t h e i n fla mm ation and tu m o r .Infla mm ati o n i n the tum or m icroenv ironm en t has m any tum or pro m oting effects suc h as enhancing the pro liferati o n and surv i v al of tum or cells ,i n creasi n g ang i o genesis and m etastasis ,allev iati n g adaptive i m m une re sponse ,chang i n g reactions to hor m ones and che m otherapeuti c dr ugs .To reveal the pat h w ay about tum or related i n fla mm ati o n w ill g ive ne w tar getsw h ic h can i m prove the diagnosis and therapy .Antic i p ant drugs that tar get cancer re lated infla mm ati o n could transfor m a tumo r pro m oting infla mm atory i n filtrate ,prevent i n fla mm a tory ce lls fro m m i grati n g to the tum or site ,ad j u st a tum or pro m oti n g m icroenv ironm ent to beco m e a t u m or inhibiti n g m icroenv iron m ent ,enhance tum or specific adapti v e i m m une responses and i n h i b it the tum or proliferation ,sur v ival and m etasta t ic spread .[K ey w ords] tum or ;infla mm ation;t u m or related i n fla mm ation 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。
研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。
流行病学研究证实,25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1]。
与此相一致的是,用非类固醇类抗炎药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2]。
肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。
一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。
实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进中国新药杂志2010年第19卷第17期了肿瘤进展,它们都存在于大多数肿瘤的微环境中。
人类对肿瘤起源认识的不断提高,使得对恶性细胞的靶向性治疗取得了一系列进展。
对于肿瘤相关性炎症通路的理解使人们开始靶向于肿瘤微环境中的炎症成分进行协同治疗。
目前此方面已在进行临床前和临床早期研究,虽然取得了一些进展,但是仍有很多重要问题不清楚。
本文就炎症和肿瘤之间的分子通路以及这些通路在肿瘤进展过程中如何抑制机体的肿瘤免疫功能,肿瘤相关的炎症如何在多个方面影响恶性肿瘤,包括癌细胞的增殖和存活,血管新生,肿瘤转移,肿瘤对化疗药物和激素的反应等方面进行综述。
1 炎症与致癌基因的联系通路炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路:外源性通路,由增加肿瘤风险的炎症诱导(如炎症性肠道疾病);内源性通路,由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致(如致癌基因)。
1.1 外源性通路 流行病学研究证实,约25%的肿瘤由炎症发展而来。
炎症可以是由微生物感染引起,也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。
在胃肠道,幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。
在胆管,华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。
乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌,居全球肿瘤死亡率第三位。
非感染引起的慢性炎症也与癌变相关,食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。
临床研究发现,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。
所以,越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。
炎症微环境有直接的致突变作用,其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮,可以产生诱变剂,如过氧化亚硝酸盐,与DNA 反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。
巨噬细胞和T 淋巴细胞可以释放TNF 和巨噬细胞游走抑制因子,加速DNA 损伤。
另外,炎症通过直接或间接的作用参与了肿瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移[3]。
1.2 内源性通路 研究发现,炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中,也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。
人们猜想,在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。
蛋白酪氨酸激酶由致癌基因编码。
一项关于人乳头状甲状腺癌的临床研究发现,在乳头状甲状腺癌的发病早期,常有编码蛋白酪氨酸激酶RET 的基因所在的染色体的重排。
新鲜分离的人甲状腺细胞,RET 的激活诱导了一个与炎症过程中表现相似的转录程序。
RET 激活了编码各种细胞因子的mRNA 转录。
在肿瘤组织活检标本中,可以检测到RET 激活的炎症过程的主要蛋白成分,这些炎症分子在伴有淋巴结转移的肿瘤中含量多于没有淋巴结转移的肿瘤,这说明促进肿瘤发生的早期基因变化直接促进了炎症微环境的形成[4]。
在人类肿瘤中,RAS 家族成员是最易发生突变的显性基因,而RAS RAF 信号通路中激活的致癌成分又诱导了有促肿瘤作用的炎症化学趋化因子和细胞因子。
MYC 是在多种人肿瘤中过表达的转录因子,该基因的表达失常启动和维持着肿瘤表型的主要方面,除了有促细胞增殖作用,还影响了细胞外微环境的重塑,炎症细胞和调节因子在此过程中起了重要作用。
在小鼠MYC 依赖的胰岛 细胞癌,血管新生首先由MYC 诱导的炎症因子I L 1 引发。
MYC 激活了几个趋化因子的转录,它们对肥大细胞有募集作用[5]。
肥大细胞驱动了血管新生,在这种情况下,它们维持着新生血管的形成和肿瘤的生长。
肿瘤抑制蛋白也影响炎症调节因子的生成,如Von H i p pe l L i n dau (VHL )、转化生长因子 (TGF )和与张力蛋白同源磷酸酶(PTE N )。
VHL 是作用于缺氧诱导因子(H I F 1 )降解的分子复合物的一个成分。
H I F 1 增加了细胞和组织对于缺氧的适应性反应,包括血管新生。
在人肾细胞癌中它也与转录因子核因子 B(NF B )相互作用,使炎症因子肿瘤坏死因子(TNF )和化学趋化因子受体CXCR4的生成上调[6]。
多种癌基因如编码蛋白酪氨酸激酶,RAS 和RAF ,转录因子和肿瘤抑制蛋白,在炎症转录中起协同作用。
1.3 内源性通路与外源性通路的相互关系 关于RAS 和MYC 家族成员的研究显示,致癌基因诱导了有促肿瘤作用的组织微环境的形成(内源性通路)。
但是这些发现还不能解释癌基因与增加肿瘤进展的炎症条件(外源性通路)之间的相互作用。
胰腺癌中可能存在这种相互作用,研究表明,成年小鼠可以抵抗突变的K ras 诱导的胰腺癌,诱导胰腺上皮细胞瘤和侵袭性导管癌的形成需要轻度的慢性胰腺炎和K ras 突变的共同作用。