03 元素杂质风险评估方法
表 5.1： 在风险评估中要考虑的元素
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FDA 其他法规
• 21CFR 201.323 规定，在全静脉营养液中，铝的含量不能高于25 μg/L
• 21 CFR 73.1200(c) 的规定，药品中铁的PDE不能超过5 mg
2017年12月22日
1
CDE发布《已上市化学仿制药（注射 剂）一致性评价技术要求》
2018年3月13日
2
CDE发布《药物注射剂研发技术指导 意见》
元素杂质-CFDA guidance
1 六、原辅包质量控制技术要求
（一）原料药 对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关 物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌 内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料；同 时需关注对 元素杂质和遗传毒性杂质 的研究和评估。
2. 可以避免单个组分重金属超标导致成 品元素杂质超标；
3. 单一组分的测定结果可以用于多个制 剂品种的计算
• 主要缺点：
1. 需要对成品中每个组分进行检测，分 析工作量巨大； 2. 如果单一组分有多个供应商，需要对 每个供应商提供的该组分进行检测；
3. 没有考虑到潜在的工艺设备产生的金 属污染。
风以及其复方药品（例如，偶合物）。 • 本指南适用于含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品。 • 这个指导原则不适用于临床研究阶段的药品。 • 这个指导原则不适用于植物药，放射药，疫苗细胞，代谢产品，DNA产品，血制品，渗
析溶液，产品中元素有疗效。 • 这个指导原则不适用于基因治疗，细胞治疗，组织再生。
元素杂质从哪里来？
潜在元素杂质的鉴定
由生产设备引入的潜在元素杂质：
来源于此的元素杂质贡献量是有限的，应根据药品生产所用的生产设备确 定需考虑的元素杂质的亚类。工艺知识的应用、设备的选择、设备的认证以 及GMP的控制都能保证来自生产设备的元素杂质的低贡献量。基于对与药品 成分接触的生产设备成分组成的认知，应对关注的特定元素杂质进行评估。 此来源元素杂质的风险评估能够潜在地被应用于有着相似生产工艺的多种药 品。
ICH Q3D 附录 2：已建立的元素杂质 PDE 表 A.2.1: 元素杂质允许日暴露量
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表 A.2.2:方法 1 （药品的日摄入量为 10g）中元素杂质的允许浓度
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• 第 3 类：Ba钡 ，Cr 铬，Cu 铜，Li锂， Mo钼， Sb锑，Sn锡 本类的中元素在口服摄入时具有相对较低的毒 性（高 PDE，通常>500 μg/day），但可能在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。对于口服摄入 ，除非这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品，除非给药途 径的 PDE 超过 500μg/day，否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可能性。
了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要制定质量标准。 3. 如果风险评估证明元素杂质的水平高于30%PDE，则要建立质量标准来保证元素杂质水
平不会超过药品的PDE 值。
• 在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提供成分 或药品具代表性的3 批生产规模或6 批中试规模批次所得的数据来建立。
元素杂质-CFDA guidance
2 七、制剂质量研究与控制技术要求
4、元素杂质 根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确 定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备 等可能引入的元素杂质
元素杂质-ICH guidance
元素杂质-ICH guidance
ICH Q3D
1
02 药品中元素杂质及其 限度的确定
比较ChP、USP、ICH法规要求
CP2015 USP41
ICH Q3D
数量 建立PDE值元素
种类
无故意 风险评估
/ /
所有与硫化物 显色金属杂质
/
24个
34个
24个
24个
1类：Cd， Pb，As，Hg
2A类：Co， V， Ni
2B类：Ag，Au，Ir，Os，Pd，Pt，Rh，Ru，Se，Tl
汇报人：袁亚丽
01
ICH、FDA、USP 、CFDA无机元素
杂质的要求
药品中无机元素 杂质以及限度的
确定
02
03
元素杂质风险评 估方法
无机元素杂质的 ICP检测方法
04
05
实例分析元素杂 质的检测和方法
学的验证
01 ICH、FDA、USP、CFDA 无机元素杂质的要求
元素杂质-CFDA guidance
• A daily elemental iron calculation should be included in module 3.2.P.1 in addition to all other inactive ingredient justification data/information.
通常，当评估从生产设备中浸出或迁移元素杂质的可能性时，一个具体原 料药的制备过程比制剂过程更具代表性。来自制剂生产设备的元素杂质预 计 会低于观察到的原料药生产设备的贡献值。
然而，基于对过程的认知或理解，如果不是上述这种情况，申请者还应在 风险评估中考虑从制剂生产设备引入元素杂质的可能性（如：热熔挤出）。
确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进入药品的途径。 通过确定实测或预测的杂质水平并与既有的PDE值比较，评 估药品中存在的特定元素杂质。 总结和记录风险评估。确定建立于过程中的控制是否充足或 是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。
元素杂质必须定入产品的质量标准中吗？
1. PDE值的30%用来衡量是否将元素杂质定入药品的质量标准。 2. 如果药品中所有来源的元素杂质水平低于PDE 值的30%水平，而申报人已对数据进 行
• 其它元素：铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌 这些元素杂质因为其较低的毒性和/或在地方法规 中的要求不同，其 PDE还没有建立，在ICH Q3D中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其 它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝，损害肾功能，锰和锌对于肝功能不全的 病人），或对药品成品的质量考虑（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。
1 2009年10月ICH委员会批准金属杂质课题 2 2014年12月ICH第四阶段元素杂质指导原则Q3D发表 3 已经上市的药品必须在36个月内满足元素杂质限度要求（2017
年12月）
元素杂质-ICH guidance
2 适用范围
• 本指南适用于新的制剂产品（如 ICH Q6A 和 Q6B 定义）和含有已有原料药的新药品。 • 本指南适用于含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和
2019基因毒性和元素杂质的控制 策略与分析方法深度研讨会
第一部分：在新的形势下药品全生命周期中元素杂质的评估 和控制 汇报人：袁亚丽 第二部分：基因毒性杂质的评估与控制 汇报人：刘源 第三部分：基于风险评估的药物杂质研究分析方法开发策略 &杂质研究常见问题解析 汇报人：杨曦炎
在新的形势下药品全生命周期 中元素杂质的评估和控制
3. 单组分评估法
对药品每日剂量不超过10g的品种，如果在制剂中每个原辅料组分的重金属浓
度不超过 USP<232>中的表3或者ICH Q3D的表A.2.2 中的浓度限度，说明成 品中的各个元素满足USP/ICH的PDE限度，不需要进一步计算。
方法2和方法3的优缺点
• 主要优点：
1. 单组分样品处理比制剂样品处理更简 单；
3类：Ba ，Cr ，Cu ，Li， Mo， Sb，Sn
其他类：Al，B，Ca，Fe，K，Mg，Mn，Na，W，Zn 口服：1类、2A类元素 注射：1类、2A类元素、Li、Sb、Cu
吸入：1类、2A类元素、3类元素
故意添加
/
增加故意添加元素的风险评估
元素分类
• 第 1 类：Cd镉， Pb铅、A砷s，Hg汞 对人有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。这四种元素在 所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进行评估。
三种元素杂质的风险评估方式
最终药品的元素检测法； 总量计算法：对原辅料各个组分进行检测，再进行元素杂质总量的计算； 单组分评估法。
1.最终药品的元素检测法
• 采用USP<233>或自己验证过的分析方法来检测成品中元素杂质的含量，来
评估成品中的各个元素是否满足USP/ICH的PDE限度。
• 每日PDE≥测量值（ug/g）X每天最大剂量（g/day） • 这个方法的主要优点是直观，并考虑到了潜在的工艺设备产生的金属污染。
如何评估生产设备无机元素对制剂的影响？
• 一般生产设备使用的材质是316不锈钢，一般成分为：Fe, Cr, Ni • 它的腐蚀作用有以下方面： • 亲水性/疏水性； • 离子含量； • PH； • 温度（冷链与室温的对比和工艺条件）； • 接触表面积；焊接 • 容器/部件组成； • 终端灭菌； • 包装过程； • 部件灭菌； • 贮存期限
元素杂质-FDA guidance
1
元素杂质-FDA guidance
• 如果风险评估未能证明元素杂质水平始终低于控制阈值（定义为药品 中已建立的PDE的30％），则应建立额外的控制措施以确保元素杂质水 平不超过药品中的PDE。
• FDA建议任何美国上市药品的制造商遵循ICH Q3D建议，建立适当的程 序来识别和控制药品中的元素杂质，除非药品必须符合USP-NF要求。