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信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C (P KC )2α抑制剂、环氧化酶2(COX 22)抑制剂。
表皮生长因子受体(EGFR )靶向治疗的主要药物有吉非替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(V EGF )的靶向治疗(贝伐单抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、细胞凋亡(G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂)和热点靶蛋白(Mr70000)。
本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。
乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。
关键词:靶向治疗;乳腺癌;靶点;药物作者简介:陈斌,男,上海交通大学医学院附属第九人民医院住院医师。
Email :kuailedeyinian @1 什么是乳腺癌分子靶向治疗随着医学科学的发展,人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究,基因致癌的机理慢慢清晰起来,针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床,一种新的治疗方法逐渐兴起,这就是分子靶向治疗。
分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy )是一种新的治疗方法。
所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。
分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞[A ]。
乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。
分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需要一些辅助手段。
人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(T K)家族。
包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(H ER2)、ErbB3(H ER3)和ErbB4 (H ER4)。
癌症患者ErbB21(EGFR)和ErbB22(H ER22)受体通常过度表达或发生其它改变。
目前已知人类表皮生长因子受体22(ErbB22、H ER22)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因,它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。
2 乳腺癌分子靶点及治疗的药物几年来,先后开发出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向药物投放市场,在临床实践中取得了显著的疗效,从而把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的新阶段。
初步结果显示,分子靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效[B]。
211 信号转导通路靶向治疗 随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入,人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性,从而提出了信号转导干预治疗(Interference therapy in signal transduction)这一全新的概念。
信号转导干预治疗,即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质,针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的。
有的信号转导干预治疗达到了细胞凋亡的目的。
21111 H ER2过度表达的靶向治疗(1)曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin,赫赛汀)随着对H ER22研究的深入,它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
在乳腺癌的发病因素中,表皮生长因子受体2(H ER2)的致癌基因起了主要的作用,近三分之一的乳腺癌患者存在着H ER2基因的过度表达,该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标[2]。
有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因H ER2的过度表达。
这些患者的肿瘤细胞恶性程度高,容易复发并产生远处转移,治疗比较困难,将来的预后也比较差。
赫赛汀(Trastuzumab)即人类的抗H ER2单克隆抗体,由哺乳动物细胞(中国大田鼠卵)在含有庆大霉素的营养液中悬浮培养制造而成。
赫赛汀(Herceptin)作用于乳腺癌细胞的H ER22Neu表面蛋白,干扰癌细胞的生物学进程,最终致其死亡。
赫赛汀选择性作用于H ER22,具有高度亲和力,具有高度靶向性,只对癌细胞起作用,而对正常细胞的杀伤较小,是当代乳腺癌靶向治疗的代表性药物。
其作用机制是与H ER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖;在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。