韦格纳肉芽肿病诊断和治疗指南中华医学会风湿病学分会1 概述韦格纳肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis，WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，目前病因不明。

病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常从鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，逐渐进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。

临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。

还可累及关节、眼、耳、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统等。

无肾脏受累者被称为局限性WG。

该病男性略多于女性，发病年龄在5-9l岁，40～50岁是本病的高发年龄。

国外资料该病发病率3-6／10万人，我国发病情况尚无统计资料。

2 临床表现WG临床表现多样，可累及多系统。

典型的WG有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。

2.1 一般症状：可以起病缓慢，也可表现为快速进展性发病。

病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体质量下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱，其中发热最常见。

2.2 上呼吸道症状：大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。

通常表现是持续性流涕，而且不断加重。

流涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。

伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血，涎液中带血丝。

鼻窦炎可以较轻，严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。

咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉。

部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。

2.3 下呼吸道症状：肺部受累是WG基本特征之一，约50％的患者在起病时即有肺部表现，80％以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。

胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。

大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。

有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。

查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。

因为支气管内膜受累以及瘢痕形成，55％以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30％～40％的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。

2.4 肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿、红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭.是WG的重要死因之一。

无肾脏受累者称为局限型WG，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。

2.5 眼受累：眼受累的最高比例可至50％以上，其中约15％的患者为首发症状。

WG可累及眼的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。

2.6 皮肤黏膜：多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。

其中皮肤紫癜最为常见。

2.7 神经系统：很少有WG患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。

以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。

肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。

2.8 关节病变：关节病变在WG中较为常见，约30％的患者发病时有关节病变。

全部病程中可有约70％的患者关节受累。

多数表现为关节疼痛以及肌痛，l/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛)。

2.9 其他：WG也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。

胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血；尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成)。

泌尿生殖系统(不包括肾脏)，如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。

3 诊断要点WG早期诊断至关重要。

无症状患者可通过血清学检查抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)以及鼻窦和肺脏的CT扫描辅助诊断。

上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润，可见巨细胞、多形核巨细胞肉芽肿，可破坏肺组织，形成空洞。

肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。

当诊断困难时，有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。

目前WG的诊断标准采用1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准，见表l。

符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2％和92.O％。

WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。

表1 1990年ACR的WG分类标准4 鉴别诊断WG主要与以下几种疾病鉴别:4.1 显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)：是一表种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。

常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。

累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。

ANCA阳性是MPA的重要诊断依据，60％～80％为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性，荧光检测法示核周型(p)-ANCA阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。

4.2 变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strausssyndrome.CSS)：有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。

WG与CSS均可累及上呼吸道。

但前者常有上呼吸道溃疡，胸部X线片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。

WG病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。

4.3 淋巴瘤样肉芽肿病(1ymphomatoidgranulomatosis)：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。

4.4 肺出血-肾炎综合征(Goodpasturesyndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性。

由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。

本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。

4.5 复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性，活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。

5 治疗方案及原则治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。

循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。

5.1 糖皮质激素活动期用泼尼松1.O～1.5mg/kg·d。

用4～6周病情缓解后逐渐减量并以小剂量维持。

对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法：甲泼尼龙1.0g/d，连用3d，第4天改口服泼尼松1.0～1.5mg/kg·d，然后根据病情逐渐减量。

5.2 免疫抑制剂5.2.1 环磷酰胺：应根据病情选择不同的方法。

通常给予口服环磷酰胺1.3mg/kg·d，也可用环磷酰胺200mg，隔日1次。

对病情平稳的患者可用1mg/kg·d维持。

对严重病例给予环磷酰胺按O.5～1.0g/m2体表面积静脉冲击治疗，每3～4周1次。

同时还可给予每天口服环磷酰胺100mg。

环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用1年或数年，撤药后患者能长期缓解。

用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制、继发感染等。

循证医学显示，环磷酰胺能显著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。

5.2.2 硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有时可替代环磷酰胺。

一般用量为2～2.5mg/kg·d，总量不超过200mg/d。

但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。

如环磷酰胺不能控制病情，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

5.2.3 甲氨蝶呤：甲氨蝶呤一般用量为10～25mg，每周1次，口服、肌肉注射或静脉注射疗效相同.如环磷酰胺不能控制可合并使用。

5.2.4环孢素：作用机制为抑制自细胞介素(IL)-2合成，抑制T细胞的激活。

优点为无骨髓抑制作用。

但免疫抑制作用也较弱。

常用剂量为3～5mg/kg·d。

5.2.5 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3个月，维持剂量1.0g/d，分2～3次口服，维持6-9个月。

5.2.6 丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白(IVIG)与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。

大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。

一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300～400mg/kg·d，连用5～7d。

5.3 其他治疗5.3.1 复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2～6片/d)，认为有良好疗效。

能预防复发，延长生存时间。

在使用免疫抑制剂和激素治疗时。

应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6％的WG患者在免疫抑制剂治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎。

并可成为WG的死亡原因。

5.3.2 生物制剂：利妥昔单抗(rituximab)：利妥昔单抗是一种能特异性降低B细胞数量的单克隆抗体，在多个临床试验及病例报道中显示能够诱导复发和难治性WG的缓解或部分缓解，利妥昔单抗成为潜在的治疗ANCA相关性血管炎的药物之一。

也有肿瘤坏死因子(TNF)-a 受体阻滞剂治疗WC,有效的报道。

针对TNF-a、CD20等的单克隆抗体主要应用于难治性患者或经常规治疗多次复发患者，部分患者取得较好疗效，但最终疗效还需要更多的临床资料证实。

5.3.3 血浆置换：对活动期或危重病例，血浆置换治疗可作为临时性治疗。

但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。

5.3.4 透析：急性期患者如出现肾功能衰竭则需要透析，55％-90％的患者能恢复足够的肾功能。

5.3.5 外科治疗：对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。

6 预后未经治疗的WG病死率可高达90％以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，WG的预后明显改善。

未经治疗的WG平均生存期是5个月，82％的患者1年内死亡，90％以上的患者2年内死亡。

近年来，通过早期诊断和及时治疗，预后明显改善。

大部分患者通过用药，尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。