国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
导 言
全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病
(2005) Goat’s rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772)
4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
二甲双胍（格华止）影响膜性结构的功能以改善胰岛素抵抗的机制
包括抑制线粒体呼吸链、增加胰岛素受体酪氨酸受体激酶活性、促进葡萄糖运转子-4向胞膜转运、促进 已去除了细胞内成分的卵母细胞内糖原合成酶的活性、激活AMP蛋白激酶等。 二甲双胍 胰岛素 葡萄糖
二甲双胍金标准
庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 •• 庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 和应用50年 和应用50年
第一部分
历史和传承
导 言
1.山羊豆素和降糖植物
2.二甲双胍（格华止）的发现 3.二甲双胍（格华止）引入临床 4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
发现二甲双胍（格华止）的关键人—— Sterne 医师及其研究结果
二甲双胍能在强降糖效果和低毒性反应间达到最佳平衡；胰岛素和二甲双胍联合 治疗可将高血糖的动物模型的血糖控制在正常范围
二甲双胍和胰岛素的降糖效果研究
胰岛素 0.5U/kg静脉注射
二甲双胍 300mg/kg口服
胰岛素 + 二甲双胍
逐渐认识二甲双胍（格华止）的治疗前景
(2000) Evidence tha metforiin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 fothe mitochondrial respiratory chain. Biochemical Journal, 348, 607-614; (2002) Obligatory role fo membrane events in the regularoty effect of metformin on the respiratory chain fuction. Biochemical Pharmacology, 63, 1259-1272; 2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes & Metabolism, 29, 6S28-6S35; (1993) In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation fo insulin-reduced translocation and increased functioanl activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zuker rat adipocytes. Endocrinology, 133, 304-311; (1998) Potentiation effect of metformin on insulin-induced glycogen uptake and glycogen metabolism within xenopus oocytes. Diabetologia, 41. 2-8; (2002) Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2074-2081
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物
2.二甲双胍（格华止）的发现
3.二甲双胍（格华止）引入临床 4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
口服降糖药： 迷茫和寻觅
磺酰脲类的“意外低血糖事件” 二战时期，传染病促使人们大量使用磺胺类药物。Marcel Janbon在临 床使用2254RP时，发现患者出现强烈的惊厥发作，称之为“意外的低 血糖事件”。但由于该药的毒副作用，使磺脲类药物到战后才进入临床
“The modern diabetic with diet and insulin makes it exceedingly difficult to estimate the value of any new method of treatment.” “More important is the probability that it (synthalin) is the forerunner of other and better preparations which one can give by mouth and which to a certain degree will replace insulin.”
“所有类型糖尿病有效” “长期使用无副作用” “非常安全” “无血管损伤的危险
Aron 实验室寄给内科医师的第一份促销信
二甲双胍（格华止）前进所面临的挑战及结果
挑战
其它双胍类药物具有大量副作用,导致 对二甲双胍安全性的担忧。尤其报道 苯乙双胍导致乳酸性酸中毒而在临床 逐渐停用
解决结果
研究证实：双胍类药物在化学特性和生物作 用方面存在着极大的差别。二甲双胍的乳酸 性酸中毒发生率与其他口服降糖药无明显差 异 Aron实验室记录了超过10万 次分娩的详尽资料，没有证据 显示在这些个体中存在有新生 儿的缺陷或者围产期的异常死 亡等方面的问题
早期临床研究的意义
山羊豆素的发现、动物实验及人体研究为其他糖尿病口服药的研发奠定了基础
1927年，Joslin在美国临床研究会19届年会报道中说： “随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗的到 了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的 治疗手段的价值都极其困难。” “更为重要的是，对双胍类化合物降糖效果的研究为今 后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口 服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。”
Sterne 的遗产
在以胰岛素或胰岛素促分泌剂为主流的糖尿病治疗时代，Sterne、 Aron及Aron实验室继承人充满热情、坚持和科学的态度使二甲双胍（格 华止）积累了宝贵的财富，取得了今天的成功
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物 2.二甲双胍（格华止）的发现床应用 之前均应作致畸性试验
UGDP研究提示：甲苯磺丁脲和苯乙双 胍能增加患者死亡引起人们对二甲双 胍临床应用的担忧
随后的UKPDS第34 研究证实 ：二甲双胍具有心血管方面的 保护作用
(1959) Clinical experience with DBI (phenformin) in the management of diabetes. Canadian Medical Association Journal, 80, 773-778 (1960) Clinical evaluation of phenformin (DBI) in office practice. Journal of the American Medical Association, 174, 474-480 (2004) Metformin in obstetric and gynecologic practice: areview. Obstetrical & Gynecological Survey, 59, 118-127 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. (199) Efficet of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865
第一部分
历史和传承
导 言 1.山羊豆素和降糖植物 2.二甲双胍（格华止）的发现
3.二甲双胍（格华止）引入临床
4.二甲双胍（格华止）的化学特性
Prof. Pierre J. Lefebvre
国际糖尿病联盟前任主席 世界糖尿病基金主席
二甲双胍（格华止）的成功原因
二甲双胍（格华止）的成功要归功 50年前巴黎Aron实验室的工作人员
在治疗糖尿病同时，二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响
1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究
最大平均变化 -2.3mmol/L
平均最大变化值 正常范围(4~6.1mmol/L)
(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en France, September, 29-37 (1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254