・综　述・多糖类药物的研究进展冯　优1,2,王凤山1,2,张天民1,谭海宁1,2(山东大学1.国家糖工程技术研究中心,2.药学院,山东济南250012) 摘　要:此文综述了多糖的生物活性、制备方法及其在医药领域中应用的研究进展,并对多糖类药物的前景进行展望。

关键词:多糖;生物活性;抗癌;抗衰老;免疫调节 中图分类号:R285;T Q464.1 文献标识码:A 文章编号:100521678(2008)022*******R esearch advances of polysaccharide drugsFE NG Y ou 1,2,W ANG Feng 2shan 1,2,ZH ANG T ian 2min 1,T AN Hai 2ning 1,2(1.National G lycoengineering Research Center ,2.School o f Pharmacetical Sciences ,Shandong Univer sity ,Jinan 250012,China )收稿日期:2007210208作者简介:冯优(19842),女,山东泰安人,硕士研究生,从事多糖类药物研究;王凤山,通信作者,T el :0531288380288,E 2mail :fswang @ 。

多糖链是生命科学中除肽链、核苷酸链之外具有重大意义的第3种链状生物大分子,由于其结构的复杂性,它可能比肽链和核苷酸链含有更多的生物信息,对糖生物学的研究将成为揭示生命奥秘的第3个里程碑[1]。

近年来,人们不断发现糖类物质具有多样的生物功能,例如抗癌、抗肿瘤、抗病毒、抗衰老、降血糖等,并在生命现象中参与了细胞的多种活动,有些可作为或已经成为治疗疾病的药物。

本文对多糖类药物的研究进展进行综述。

1　多糖的生物活性研究多糖具有多种生物活性,与维持生物机能密切相关。

多糖可作为广谱的免疫促进剂,它不仅能激活巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞,还能促进细胞因子生成、活化补体,从而在抗肿瘤、抗病毒以及抗衰老等方面具有独特的功效。

另外,多糖的降血糖、降血脂、抗辐射等作用也有许多报道。

1.1　具有抗肿瘤作用的多糖许多高等植物、微生物、藻类和地衣中都含有具抗肿瘤活性的多糖,从结构来看,包括均多糖、杂多糖、肽聚糖以及多糖衍生物或复合物。

高等真菌细胞壁中的β2D 2葡聚糖活性最显著,其中香菇多糖、裂褶菌多糖、云芝多糖K (krestin ,又称PSK )已应用于癌症的免疫治疗。

多糖类药物能刺激机体的各种免疫活性细胞的成熟、分化和繁殖,使机体免疫系统恢复平衡,从而消除、吞噬癌细胞,或诱导肿瘤细胞凋亡。

多糖对机体细胞无直接细胞毒作用,这是它不同于其它抗肿瘤药的优点之一[2]。

甘蓝型油菜(Brassica napus L.)花粉中提取分离的多糖(LBPP )具有抗肿瘤作用。

分别用携带S180肿瘤和B16黑素瘤的小鼠评价LBPP 的抗肿瘤活性时,可观察到剂量为100和200mg/kg 时,肿瘤形成明显减少(P <0.01),相对脾脏和胸腺重量、自然杀伤细胞活性、单核细胞的吞噬功能、淋巴细胞增殖以及血清溶血抗体明显增加(P <0.05),外周血液异常和贫血状况显著改善,显示LBPP 的抗肿瘤活性是由免疫调节作用介导的[3]。

从泥鳅(Misgurnus anguillicaudatus )黏液中提取的一种新型多糖(M AP )在体外对人急性髓性白血病H L 260细胞系具有抗增殖和诱导细胞凋亡的作用。

在不同浓度M AP (50～800mg/L )存在的条件下培养H L 260细胞5d ,结果显示M AP 可抑制H L 260细胞的成活率,且具有时间和浓度依赖性,M AP 的抗增殖作用与诱导H L 260细胞凋亡有关[4]。

刺参酸性黏多糖能抑制小鼠S 180肉瘤和乳腺癌细胞的DNA 合成,但促进正常肝细胞DNA 合成;其对皮肤癌的抑制率可达50%～60%[5]。

单子叶植物内生菌多糖对人红白血病K 562细胞株具有抑制作用。

该多糖可诱导K 562细胞凋亡,使K 562细胞凋亡始动基因fax 及凋亡促进基因bax 表达增加、凋亡抑制基因bcl 2表达明显降低[6]。

硫酸化修饰的多叶奇果菌(Grifola frondosa )多糖(S 2G AP 2P )与52氟脲嘧啶(52FU )联合应用对人胃癌SG C 27901细胞的抑制作用增强。

S 2G AP 2P 能明显抑制SG C 27901细胞生长,并能诱导细胞凋亡,而且S 2G AP 2P (10～50μg/m L )与1μg/m L 52FU 联合使用对SG C 27901细胞生长有更显著的抑制作用,说明它可提高52FU 的抗肿瘤活性[7]。

有的多糖对肿瘤的生长有双重作用。

牛膝多糖在C57BL/6小鼠体内对Lewis 肺癌细胞在低剂量时显著抑制其921中国生化药物杂志Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics 2008年第29卷第2期生长,而在高剂量时刺激其生长[8]。

此外,羊栖菜多糖(SFPS)对H L260细胞系具有增殖抑制和凋亡诱导作用,且SFPS在体外能诱导人大肠癌lov o细胞凋亡,抑制肿瘤生长。

SFPS还可阻滞SG C27901人胃癌细胞从G0/G1期进入S期,升高细胞凋亡指数;并通过引起肿瘤细胞内的钙库Ca2+的释放而升高肿瘤细胞内Ca2+浓度,从而达到诱导肿瘤细胞凋亡而抗肿瘤的作用[9]。

铁筷子多糖能通过影响小鼠腹水型S180肉瘤细胞膜的磷脂、胆固醇成分含量变化而降低细胞膜的流动性,抑制瘤细胞生长增殖,降低其恶性程度[10]。

罗勒多糖对荷NuTu219卵巢癌大鼠模型有抑瘤作用,能使肿瘤的数量减少、体积缩小、腹水量和腹腔脏器转移程度降低[11]。

枸杞多糖对人前列腺癌PC23细胞DNA具有损伤作用,可明显抑制人前列腺癌PC23细胞的生长并诱导PC23细胞凋亡,同时使PC23细胞Bcl22/Bax蛋白比值显著下降[12]。

具有抗癌、抗肿瘤作用的多糖还有灰树花多糖、裂褶菌多糖、云芝多糖、香菇多糖、猪苓多糖、茯苓多糖、口蘑多糖、银杏叶多糖、芦笋多糖、冬虫夏草多糖、油菜蜂花粉多糖、甘草多糖、当归多糖、42硒硫酸酯多糖、甘薯多糖、酵母多糖、壳多糖、半叶马尾藻多糖、沙雷氏菌脂多糖、溶血性链球菌多糖、克雷伯氏菌多糖等。

1.2　具有抗病毒作用的多糖不同来源的多糖具有对抗各种不同类型病毒的活性。

大蒜多糖A、B、C对乙型肝炎病毒(H BV)基因转染的人肝癌细胞系2215细胞分泌H BsAg有抑制作用[13]。

银耳胞外多糖可用于治疗慢性活动性和慢性迁延性肝炎,能使H BsAg转阴。

海藻多糖能诱导干扰素产生,具有抗流感病毒的作用。

蜈蚣藻粗多糖有较显著的抗单纯疱疹病毒Ⅱ型(HS V22)活性,能明显抑制HS V22对Vero细胞的致病变作用。

香菇多糖对水泡性口炎病毒感染引起的小鼠脑炎有治疗作用,对阿拉伯耳氏病毒和十二犁腺病毒有较强的抑制作用。

紫球藻胞外多糖具有良好的抗柯萨奇B3病毒活性。

此外,从海藻中分离得到的各种硫酸糖酯、卡拉胶、岩藻聚糖等多糖类化合物具有抗HI V、HS V等逆转录病毒的活性[14]。

近十年来发现多糖的衍生物尤其是硫酸酯多糖具有良好的抗HI V21病毒作用,可干扰HI V21对宿主靶细胞(C D4+)的黏附、抑制HI V21抗原的表达、抑制合胞体的形成、抑制逆转录酶活性和增强免疫系统功能,作为抗HI V21病毒药物能从多个环节和步骤上干扰HI V21对宿主细胞的侵袭,因此不易产生耐药性。

如香菇多糖、右旋糖酐、裂褶菌多糖、木糖等经硫酸酯化后均有明显的HI V21抑制活性。

银耳多糖及其硫酸酯具有抑制牛兔免疫缺陷病毒引起的合胞体的作用,可作为艾滋病高危人群的预防用药及联合其他药物用于艾滋病患者的治疗。

此外,从普通肝素中分离的硫酸寡糖在体外也有抗HI V感染的作用,该多糖通过与HI V病毒包被膜蛋白gp120亚基或与宿主细胞的C D4+受体结合,阻止病毒进入宿主细胞。

1.3　具有抗氧化作用的多糖许多多糖通过提高抗氧化酶活性、清除自由基等氧化产物而发挥抗氧化、抗衰老等作用。

从牛樟芝(Antrodia cin2 namomea)的发酵滤液和菌丝体中得到的可溶性多糖对张氏肝细胞中过氧化氢引起细胞毒性和DNA损伤具有保护作用,这种作用与其上调S2转移酶(G S)的活性、保持正常的还原型和氧化型谷胱甘肽的比率以及清除ROS有关[15]。

从海水灌溉3.5年的库拉索芦荟(Aloe barbadensis Miller)胶质和外皮中提取的两种多糖G APS21和S APS21,体外试验证明具有很强的超氧自由基清除能力、适度的二价铁鳌合作用、缓和的羟基自由基清除活性、中等强度的还原能力和缓和的脂质过氧化抑制作用,并且这些作用具有浓度依赖性。

而且G APS21对过氧化氢显示中等强度的清除作用,而S APS2 1显示较弱的清除作用[16]。

宁夏枸杞多糖(LBP)是宁夏枸杞(Lycium barbarum L)果实中的活性成分之一。

LBP在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠中具有抗氧化活性,可使异常氧化指数恢复至接近正常水平,从而保护大鼠的肝、肾组织在STZ诱导的糖尿病中不受损害。

许多研究显示组织的抗氧化状态可能是糖尿病病因学的重要因素,而且抗氧化治疗可以减少糖尿病并发症,因此LBP可被用作抗高血糖药[17]。

LBP和灵芝多糖还对γ2射线引起的大鼠肝脏线粒体细胞膜氧化损伤有抑制作用,在抗辐射引起的氧化损伤方面比维生素E更有效[18]。

山豆根(Sophora subprosrate)多糖在免疫抑制小鼠体内具有抗氧化作用。

给小鼠腹膜内注射后可以克服环磷酰胺引起的免疫抑制,明显增加谷胱甘肽水平和超氧化物歧化酶(S OD)活性,提高总体抗氧化能力以及胸腺和脾脏指数[19]。

南沙参多糖可降低老龄小鼠肝、脑中B型单胺氧化酶的活性及脂褐素的含量,显著抑制老龄小鼠血清中丙二醛的生成,提高红细胞中S OD及全血中G SH2Px的活性。

该多糖还可增加老龄小鼠血清中睾酮的含量,延长果蝇的平均寿命和最高寿命,并提高其性活动能力。

此外,具有抗氧化作用的多糖还有女贞子多糖、云芝多糖、金线莲多糖、银杏外种皮多糖、马齿苋多糖、黑石耳多糖、海带多糖等。

1.4　具有免疫调节作用的多糖目前普遍认为多糖是一种无细胞毒的免疫促进剂。

在一般情况下,多糖对机体特异性免疫与非特异性免疫、细胞免疫与体液免疫均有影响。

多糖的免疫调节方式主要通过以下几个途径实现:激活巨噬细胞、NK细胞和T、B淋巴细胞;促进细胞因子生成;激活补体系统;促进抗体产生等。