MACE：急性心肌梗死、不稳定心绞痛、再住院、急性肢体动脉缺血、缺血性卒中、TIA、心血管死亡 ADRIE研究是一项观察性研究，共纳入771例稳定的心血管门诊患者，分为单独阿司匹林治疗组(n=223)、单独氯吡格雷治疗组 (n=111)、阿司匹林联合氯吡格雷治疗组(n=437)，检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板反应性。随访时间为3年，主要终 点为首次发生MACE（主要不良心血管事件）的复合终点。
抗血小板反应多样性检测 中国专家共识解读
500.16.08
SACN.CLO.16.01.0229
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性及基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
500.16.08.21 Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性
• 普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时： 高残留血小板反应（PRU值≥240）的发生率为替格瑞瑞60%，普拉格雷44%
500.16.08.08 Reny JL,et al.Circulation. 2012 Jun 26;125(25):3201-10.
TRILOGY-ACS研究
未行PCI的ACS患者HPR与临床缺血事件无关联
注：血小板高反应性定义为：P2Y12反应单位(PRU)]>208或>230
TRILOGY ACS研究于52个国家的966个医疗中心进行，共纳入9326例仅接受药物治疗的ACS患者（均服用阿司匹林），其中 27.5%的患者进行了血小板功能测定，分为普拉格雷（n=1286，10mg/日，体重60kg以下者，普拉格雷剂量减少到5mg/日） 治疗组与氯吡格雷（ n=1278，75mg/日）治疗组，随访时间30个月，主要研究终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中。
研究纳入5,429例患者进行血小板功能检测。PCI后12至24小时内用血小板功能检测进行筛选，其中2,214 例(41%)为 高反应性患者，将其随机分配到大剂量或标准剂量氯吡格雷治疗组。另外586例为随机选取的非高反应性患者，给予 其标准剂量氯吡格雷治疗。主要疗效终点为6个月心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或支架内血栓的复合终点。
替格瑞洛与普拉格雷 在ACS患者中存在 起效延迟及个体间差异
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替 格瑞洛组(180mg/90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性， PRU=P2Y12反应单位
血小板功能检测方法多样，但尚无金标准
LTA
检测原理 检测样本 比浊法
VASP
荧光强度 全血
PFA-100
剪切诱导血小板聚集 全血 ADP+胶原（C/ADP） 8min 是
•
135例患者接受阿司匹林(100 mg／d)和氯吡格雷(75 mg／d)双联抗血小板治疗，光学比浊法测定20 µmol／L ADP诱导的 血小板聚集率。结果显示，接受抗血小板药物治疗时，患者对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态(或接近正态)分布
ADP：二磷酸腺苷
500.16.08.05 1. 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991. 2. Angiolillo DJ,et al.J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49(14):1505-16.
500.16.08.09
Gurbel PA, et al.JAMA. 2012 Nov 7;308(17):1785-94.
临床研究结果表明，P2Y12受体抑制剂治疗后的
HPR是PCI术后血ຫໍສະໝຸດ 事件的危险因素GRAVITAS研究
氯吡格雷反应性或与PCI后缺血事件相关
• 氯吡格雷标准维持剂量75mg/d治疗后，与高反应性患者相比，低反应患者的心血管死亡、 非致死性MI或支架内血栓的发生率降低
治疗反应良好
69.1%
40.3%
59.7%
治疗反应不佳
30.9%
ARCTIC-GENE试验共纳入2440例患者，包括1390例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者，分为基因型检测是 氯吡格雷快代谢组（n=935)和氯吡格雷慢代谢组（n=459)
ROC曲线下面积（AUC）实际的取值范围为0.5-1，一般认为AUC在0.5-0.7之间时诊断价值较低，在0.7-0.9之间 诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
血小板反应多样性可能受多种因素影响
遗传因素
细胞因素
血小板反应 多样性
临床因素
500.16.08.18
Angiolillo DJ,et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.
500.16.08.22
Parodi G, Valenti R. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变
发现对阿司匹林应 答存在个体间差异， 称为“应答者”与 “无应答者”
随着抗血小板治疗的推 广，开始探究出现不同 治疗反应的相关原因及 对临床结局的影响，出 现“药物抵抗”等概念
500.16.08.14 Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15.
ARCTIC-GENE研究
CYP2C19基因型对临床事件诊断价值不高
基因型检测结果
快代谢型 n=935（%） 慢代谢型 n=459（%）
血小板功能或基因型检测结果
ROC 曲线下面积 0.497-0.523 表明使用血小板功能检测对缺血 事件进行预测的效度较低（即敏 感性和特异性较低）
500.16.08.13
Stone GW,et ncet. 2013 Aug 17;382(9892):614-23.
HPR不应视为血栓事件的诊断标志， 应视为血栓事件的危险因素
HPR不应视为血栓事件的诊断标志（例如肌钙蛋白水平是心肌梗
死诊断指标之一），而应视为血栓事件的危险因素（例如糖 尿病是冠心病发生的危险因素）
主要内容
一．抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二．反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性 三．抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四．血小板反应多样性检测尚不成熟
对于稳定性心绞痛及ACS未行PCI的患者，
无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素
ARDIE研究
HPR不能预测临床缺血事件
• • • 771例稳定冠心病门诊病人 入选后检测血小板功能（LTA，VASP） 临床随访3年，不干预抗血小板治疗
500.16.08.20
T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743–747.
替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性
采用VerifyNow分析法检测
采用VerifyNow分析法检测
46.2%出现血小板低反应 34.6%出现血小板低反应
230PRU(研究设计中的临界值) 208PRU(事后分析的临界值)
抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素
• CYP基因，GPIa基因，P2Y12基因，GPIIIa基因多态性
遗传因素
• COX-2 mRNA 过度表达，血小板更新加速，CYP3A 代谢活性降低，
细胞因素
ADP暴露增加，P2Y12 /P2Y1旁路上调 ，COX-1抑制不充分
• 依从性差，剂量不足，药物吸收不佳，药物相互作用，ACS、糖尿病、
•
血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异 。低反应者可能存在较高血栓风险，反之亦然。
抗血小板治疗的反应性差异—呈正态分布
(ADP诱导的血小板聚集率检测)1
血小板反应多样性示意图
•
经治疗后，血小板反应性仍较高者 (即血小板功能检测提示血小板活性 抑制不足)，血栓事件发生风险可能 较高 经治疗后，血小板反应性较低者 （血小板活性抑制过多），则可能 引发高出血风险2
60%
44%
RAPID研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛 (n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应
*高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)≥240
CYP酶基因多态 性等问题引起热 议，并明确了血 小板反应多样性 (VPR)的定义
1990
2000
2010
阿司匹林， 1980s获批用于 ACS的一、二级 预防
氯吡格雷， 自1998年始在全球上 市，ACS进入双联抗 血小板治疗时代
新药研发踊跃，被寄予减少 或避免“抵抗”的期望， 至2007、2009年普拉格雷、 替格瑞洛相继出台