海洋药物学发展的4个阶段
• 近年来海洋天然产物越来越引起科学家 们的注意，人们相信在辽阔的海洋中存 在着众多令人激动、超出想象、结构新 颖的化合物。
1 孕育期
• 上世纪50年代以前，海洋天然产物的研究相当 缓慢，最初的研究主要集中在大型海藻类生物 中。
巨藻属（Macrocystis）
硅藻和红藻
• 1881年，Stanford发现了褐藻中的多糖—褐 藻胶。 • 1884年，Stenhouse发现了褐藻中的甘露醇。 • 1909年，田原对河豚鱼卵的神经毒性进行描述 并命名其毒性成分为河豚毒素（Tetrodotoxin， TTX）。 • 1938年，横尾晃从河豚中提纯TTX，到1950 年才分离到单体结晶。 • 随后，津田恭介等于1952年、平田义正等于 1955年、美国的Woodward等于1957年和后 来的后藤等都得到了单体结晶，但没有解析出 正确的结构。
Ageladine A
多羟基甾醇
海洋萜类
岩沙海葵毒素
二、海洋药物学得到发展的原因
世界海洋生物约有 20万种以上，其中 海洋植物约2万种， 海洋动物约18万种。 2007年认识水平
1、海洋生物种类众多 海洋约占地球表面积的71.2%，达3.6亿平方千米， 生物总种类达30多门50余万种，生物总量占地球总生 物量的87%。与对陆生生物的研究相比，人们对海洋 生物的认识还相当有限，利用率不到1%。 2、海洋生物生态环境特殊 海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然 药用资源的新空间。 4、生物活性作用明显 生长和代谢过程中，产生并 3、重大疾病患病人数的增加 积累了大量具有特殊化学结 构并具有特殊生理活性和功 癌症、艾滋病、心脑血管疾病
• 上世纪30 年代初，W. Bergmann 等开始了对海绵的研 究，50 年代他和他的同事从加勒比海域的一种海绵 （Crypthoteca crypta）的丙酮提取物中经反复重结晶 先后得到了两种罕见的特异核苷类化合物，海绵核苷 （Songothymidine，4）及海绵尿苷（Spongouridine， 5）（图3），这两个化合物后来成为重要的抗病毒药 物Ara-A 和抗癌药物Ara-C 的先导化合物。 • 第一个抗病毒海洋药物为阿糖胞苷（Cytara-bine）， 1955 年被美国FDA 批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感 染。 • 1956 年Jack J. Fox等报道了Spongothymidine 的全合 成工作。
年，意大利科学家Giuseppe Brotzu从撒丁岛海 洋淤泥中分离到一株海洋真菌（顶头孢霉菌， Cephalosporium acremonium），他发现这些顶头 孢分泌出的一些物质可以有效抵抗引起伤寒的伤寒杆 菌。 • 1946 年他把这株真菌送到了牛津大学，牛津大学的 Edward Abraham 教授从中分离获得若干头孢菌素类 化合物，其代表物是头孢菌素C。 • 此后，经水解获得的头孢烯母核成为一系列头孢菌素 类抗生素的合成材料，头孢菌素钠 （Cephalosporinnatrium）为从海洋微生物中发现并 开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新 抗生素药的先例。
第一章
概论
第一节 海洋药物学 一、海洋药物学 The Medicinal Chemistry of Marine Products 海洋药物学是包括一切源自海洋植物、动物及微生物 代谢产物作为药物、先导化合物的化学。 生物碱、大环内酯、萜类、聚醚化合物、甾类、糖苷、氨 基酸、肽类、糖类。 各个学科的相互渗透使天然产物化学、海洋药物学已涉 及许多生命现象，如药物作用过程中配体与受体的作用机理， 药物在人体内的代谢产物，使他与内源性物质为主要研究对 象的生物化学出现了交叉。
能的物质，是开发新型海洋 药物和功能食品的重要资源。
三、海洋药物学发展的四个阶段
海洋天然产物化学（海洋药物学）也是从人们对海洋 生物的认识与应用开始的。人们使用海洋生物作为食 物和药物已有悠久的历史。 我国是世界上最早应用海洋药物的国家，早在公元一 世纪的《神农本草经》中收载海洋药物约10 种，到 1596 年李时珍的《本草纲目》则已收载90 余种 海洋药物的性味、功能和药用价值。 海洋天然活性物质的研究已有100 多年的历史。 纵观其发展大致可分为四个阶段：1960 年以前称为孕 育期，60~70 年代为形成期，80 年代进入快速发展期， 90 年代以后为成熟期。
特点：
1960 年以前对于海洋生物化学成分的研究相 对较少、进展也相当缓慢，海洋天然药物的研究 也一直没有引起科学界的重视。 主要原因是人们普遍对海洋天然产物认识不 足，而且海洋天然产物结构比较复杂，当时的测 试条件尚不成熟，特别是30-50 年代正值合成药 物和抗生素药物的黄金年代，也挫伤了人们对海 洋天然产物的研究热情。
• 1922年日本学者从异足索沙蚕（Lumbriconeris heteropoda）体内分离到具有杀虫作用的沙蚕毒素 （Nereistoxin, 1）； • 1934年明确了它的化学结构； • 1961年完成人工合成。并以沙蚕毒素为先导化合物， 开发成功一系列拟沙蚕毒素杀虫剂如杀虫双 （Dimehypo）、杀螟丹（Cartap）、杀虫环 （Tiocyclam）和新农药巴丹（Padan）
噻吩 thiophene Cephalosporin natrium Lactam 内酰胺
• 1953 年从日本海藻（Digenea simplex）中分离得到 海人草酸（红藻氨酸，kainic acid, 2）和别红藻氨酸 （g-allo-kainic acid, 3）（图2）； • 1955 年用经典的化学降解反应和对降解片断的合成等 方法研究了它们的结构，并最终用X-衍射确定了其立 体结构.
Ara-A
Ara-C
• 1961 年，美国的Upjohn 小组合成了阿糖胞苷 Ara-C 并报道了其在动物实验中的抗白血病活 性研究。 • 紧接着Ara-C 被批准为临床抗肿瘤用药，主要 用于治疗急性粒细胞白血病，对恶性淋巴瘤、 肺癌、消化道癌、头颈部癌也有一定的疗效， 此外Ara-C 还具有抗病毒作用，对病毒性眼病、 带状疱疹、单纯疱疹性结膜炎有效。 • 这是第一个由海洋天然产物衍生而来并最终成 功上市的药物。