第五章白细胞--髓系及其相关疾病本章要点1.掌握髓系白细胞的组成、计数、生成和分布。
2.掌握白细胞减少和增多的定义，产生原因、病理生理机制。
3.熟悉急性髓系白血病的定义、分类、常见症状体征、细胞形态、常见病因。
4.熟悉慢性髓系白血病的定义、发病阶段、常见症状体征。
5.熟悉急性髓系白血病基因异常、细胞化学、免疫表型。
6.掌握慢性髓系白血病的发病机制。
7.掌握靶向治疗药物伊马替尼、三氧化二砷、全反式维甲酸等的作用机制。
8.熟悉血液肿瘤化疗药物作用机制：（1）干扰核酸合成（2）破坏DNA结构与功能（3）嵌入DNA及干扰转录RNA （4）干扰蛋白质合成。
9.熟悉白细胞调节剂粒细胞集落刺激因子。
10.了解白血病的染色体和融合基因的检查，原理和应用。
男性，25岁，发热，牙龈出血，皮肤瘀斑5天，胸骨压痛明显，肝脾肋下触及。
血红蛋白70 g/L，白细胞50⨯109/L，血小板20⨯109/L，骨髓：原始细胞0.9，POX(-),PAS阳性呈粗颗粒状，非特异性酯酶阴性，血清溶菌酶正常。
请问：该患者的可能诊断是什么？患者出现胸骨压痛的可能机制？该疾病发生的病理生理学机制可能有哪些？如何进行治疗？第一节髓系白细胞的功能及其特性白细胞是外周血中的有核细胞，根据其形态特征，可将白细胞分为粒细胞、淋巴细胞和单核细胞三类。
粒细胞根据其细胞质中颗粒的特点又可以分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。
中性粒细胞和单核细胞为吞噬细胞，能吞噬多种异物，参与炎症反应，执行非特异性免疫功能。
嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在血液中停留的时间不长，主要在组织中发生作用。
各种白细胞具体功能分述如下。
一、粒细胞的组成、发育与功能（一）中性粒细胞中性粒细胞是由造血干细胞的粒细胞系发育而来，在骨髓内成熟后即进入血液循环，并可逸出血管壁进入组织或炎症部位。
渗出液及体液中也有中性粒细胞，中性粒细胞占血液白细胞总数的50~70%，每微升血液中约有4500个中性粒细胞。
由于这些细胞的细胞核的形态特殊，又称为多形核白细胞。
中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有6-8小时，它们很快穿过血管壁进入组织发挥作用，而且进入组织后不再返回血液中来。
在血管中的中性粒细胞，约有一半随血流循环，另一半则附着在小血管壁上。
同时，在骨髓中尚贮备了约2.5×1012个成熟中性粒细胞，在机体需要时可立即动员大量这部分粒细胞进入循环血流。
成熟中性粒细胞的直径为12~15 μm，呈椭圆形或圆形，用瑞氏（Wright）染色时胞质呈无色或极浅的淡红色，有许多弥散分布的细小的（0.2～0.4微米）浅红或浅紫色的特异颗粒。
细胞核呈深紫色，核—浆比（N/C）较小，细部核浓缩并凹陷形成杆状或2～5分叶状，核叶之间有染色质细丝相连。
染色质凝缩成块状，分散在细胞核内，大多与核膜紧接。
细胞质中有各种细胞器：线粒体、高尔基体、粗面内质网以及游离的核糖体，但均已退化。
糖原颗粒丰富，不规则地分布在细胞质中，是吞噬作用时糖酵解的能源。
核仁小，即使用电镜也不易观察。
中性粒细胞的颗粒主要有两种，按其发育的先后分为：初级颗粒或称为嗜天青蓝颗粒；次级颗粒或称为特异颗粒。
由于在中幼粒细胞阶段不再生成初级颗粒而只生成次级颗粒，所以到成熟细胞时次级颗粒比初级颗粒多，约为初级颗粒的2~3倍。
中性粒细胞的几何中心是中心体（centrosome）。
中心体有两个中心粒（centriole）和高尔基体构成, 中心粒四周伴有呈辐射状排列的微管。
中心体是细胞最刚性的部分，细部骨架密度最高。
核叶在中心体周围呈环状排列。
中性粒细胞颗粒已发现中性粒细胞含有四种类型颗粒：嗜天青蓝颗粒（也称初级颗粒）、特异颗粒（也称次级颗粒）、白明胶酶颗粒（也称三级颗粒）以及分泌型囊泡，其相应内容物见于表（54-1）中。
表5-1 人中性粒细胞颗粒的组分嗜天青蓝颗粒（初级颗粒）特异颗粒（次级颗粒）白明胶酶颗粒（三级颗粒）分泌囊泡质膜质膜质膜质膜CD63 CD15抗原Mac-1(CD11b)phosphatase)CD66c CD66a FMLP受体细胞色素b558 (cytochrome b558)CD68 CD66b 甘油二酯脱酰酶(Diacylglyceroldeacylating enzyme)Mac-1(CD11b)基质细胞色素b558(cytochrome b558)细胞色素b558b(cytochrome b558)u-PA 受体溶菌酶(Lysozyme) FMLP受体层粘连蛋白受体(Lamininreceptor)FMLP受体防御素(Defensin) 纤维粘连蛋白受体(Fibronectin receptor)基质CD10, CD13, CD45弹性蛋白酶(Elastase) 层粘连蛋白受体(Lamininreceptor)白明胶酶(Gelatinase) CD16组织蛋白酶G (Cathepsin G) G-蛋白α-亚基乙酰转移酶(Acetyltransferase)DAF蛋白酶3 (Elastase 3) Mac-1(CD11b) 溶菌酶(Lysozyme) CR1(CD35) 弹性蛋白酶N (ElastaseN)NB1抗原NRAMP1 基质α1-抗胰蛋白酶(α1-Antitrypsin) Rap1, Rap2质膜蛋白(包括四结合素和白蛋白)α-甘露糖苷酶(α-mannosidase) 肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor)天青杀素(Azurocidin) 玻连蛋白受体u-PA 受体(Vitronectin receptor u-PA receptor)杀菌性/通透性增加蛋白(bactericidal permeability-increasing protein，BPI) 血小板反应蛋白受体(Thrombospondin receptor)β-甘油磷酸酶(β-glycerophosphatase)基质β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase) 乳铁蛋白(Apolactoferrin)β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)溶菌酶(Lysozyme)β-葡糖胺酶(β-glucosaminidase) β2-微球蛋白(β2-microglobulin)α-岩藻糖苷酶(α-Fucosidase)胶原酶(collagenase)组织蛋白酶B (CathepsinB)白明胶酶(Gelatinase) 组织蛋白酶D (CathepsinD)组织胺酶(Histaminase) 酸性粘多糖(Acidmucopolysaccharide)肝素酶(Heparinase)肝素结合蛋白(Heparinbinding protein)Pro-u-PAN-乙酰-β-葡糖胺酶(N-acetyl-beta-glucosami nidase) 维生素B12结合蛋白(Vitamin B12-binding protein)唾液酸酶(Sialidase) 唾液酸酶(Sialidase)泛素蛋白(Ubiquitin protein) 蛋白激酶C 抑制物(Protein kinase C inhibitor)hCAP-18SGP28①嗜天青蓝颗粒（初级颗粒）：嗜天青蓝颗粒即初级颗粒最早形成于早幼粒细胞阶段，并出现在以后分化的各个阶段。
嗜天青蓝颗粒中含有杀菌性蛋白和酸性水解酶，这些颗粒可以与吞噬囊泡融合，然后释放杀菌性成分以消化病原体。
嗜天青蓝颗粒的一个重要成分是髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO），能够催化氧化呼吸爆发产生的过氧化氢和氯化物生成次氯酸盐（OCl-）。
MPO占中性粒细胞干重的5%，是嗜天青蓝颗粒的标志酶。
人中性粒细胞防御素（defensin）包括HNP-1至HNP-3是一组阳离子蛋白，能够杀灭一系列的细菌、真菌和病毒，占中性粒细胞总蛋白的5%。
其它的嗜天青蓝颗粒还包括溶菌酶（lysozyme），可以降解细菌的肽聚糖；杀菌性/通透性增加蛋白（bactericidal permeability-increasing protein，BPI）对革兰氏阴性细菌具有抗菌作用；天青杀素（azurocidin）具有抗细菌和抗真菌功能，如对白假丝酵母菌（candida albicans）有好的抗菌作用。
此外，嗜天青蓝颗粒还含有丝氨酸蛋白酶弹性蛋白酶（elastase）、组织蛋白酶G（cathepsin G）、弹性蛋白酶3（elastase 3）以及弹性蛋白酶N等。
嗜天青蓝颗粒的膜上含有受体和信号转导蛋白，如CD66c和CD63抗原。
②特异颗粒（次级颗粒）：特异颗粒含有乳铁蛋白（lactoferrin）、维他命B12结合蛋白、CD11b/CD18、纤溶酶原激活物以及胶原酶等多种酶和受体，溶菌酶和某些白明胶酶（gelatinase）也存在于特异颗粒中。
其中乳铁蛋白是特异颗粒的重要成分和该颗粒易于分辨的标志，同时特异颗粒中也含有多种水解酶以及白明胶酶。
释放特异颗粒的内容物在炎症进程中具有修饰作用。
例如胶原酶可以水解胶原，从而扩大了细胞穿过胶原的运动，参与组织重构；缺铁乳铁蛋白（apolactoferrin）通过结合铁离子，阻断细菌获得生长必需的铁离子从而起到抗菌的效应；缺铁乳铁蛋白结合的铁离子可以调节羟基自由基的形成和细胞的黏附。
尽管抗微生物和促炎症的防御素主要储存于嗜天青蓝颗粒，但在中性粒细胞发育的较成熟阶段，防御素前体proHNPs 并不剪切成有抗微生物活性的成熟防御素，而是以proHNPs形式存在于特异颗粒中；从特异颗粒释放的结合珠蛋白（haptoglobin）也具有抑制细菌生长和炎症的作用。
特异颗粒也含有一定数量的膜结合分子，这些分子也表达在细胞表面，如CD11、CD18、CD66a、CD66b、NB-1、FMLP受体、C5a受体、细胞色素b558 (cytochrome b558)等，当细胞收到刺激时，细胞表面这些分子的表达升高，其中部分上调的分子可能来源于特异颗粒。
特异颗粒在中性粒细胞中具有重要作用，缺乏特异颗粒的病人易发重复性的皮肤和呼吸道感染，而且在中性粒细胞的趋化和粘附功能上有缺陷。
③白明胶酶颗粒（三级颗粒）：白明胶酶颗粒，又称三级颗粒，在许多亚细胞成分分离技术中常常与特异颗粒发生共沉淀。
与特异颗粒一样，含有许多膜蛋白如CD11b/CD18和FMLP受体等，在细胞受到刺激时，这些蛋白在细胞表面表达上调，但白明胶酶颗粒和特异颗粒对这些分子在细胞表面上调中的贡献还有待进一步研究。
白明胶酶颗粒富含白明胶酶，但贫含乳铁蛋白，而且过氧化物酶呈阴性。
白明胶酶颗粒在对促分泌剂反应时比特异颗粒或嗜天青蓝颗粒更容易分泌它的内容物。
④分泌囊泡：当用亚细胞组分分离技术分离细胞组分时，分泌囊泡大量地分布于细胞质膜部分。