LXRs在脂质代谢中的调节机制
肝核受体（LXRs）是一种配体激活型转录因子，在脂代谢中是核心调控基因，作为氧化固醇激活的核受体，参与调节脂类代谢的多种基因的表达和促进胆固醇的外流，并通过抑制动脉壁许多炎症介质的产生，从而阻碍动脉粥样硬化（AS）的形成。

1 LXRs概述
LXR在胆固醇的代谢中起到重要的调节作用。

胆固醇是机体内必不可少的营养成分，其代谢失衡会造成诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化等严重疾病。

因此，胆固醇的代谢平衡受到多种因素的精密调节。

胆固醇负荷也能诱导出LXR的靶基因，但是无论是胆固醇酯还是游离胆固醇都不是LXR 的配体，而必须转化为氧化型胆固醇才能发挥对LXR转录活性。

非甾体类肝核受体（LXR）就是其重要调节因素之一。

LXR是一种氧化固醇激活的核受体，也是多种细胞内胆固醇含量的感受器。

LXR与靶基因上游的LXR应答元件（LXRE）结合，调节特定基因的表达。

1.1核受体结构和功能概述核受体是编码转录因子的一个超基因家族，包括48个成员，分为甾体类和非甾体类。

前者有12种，包括雌激素和雄激素受体，以同源二聚体的形式与靶基因结合发挥作用。

后者有36种，包括肝x受体（LXRs）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）等，主要通过与类视黄醇X受体（RXRs）形成异源二聚体调控靶基因的转录。

核受体典型的核受体分子结构由A/B、C、D、E和F（从N末端到C末端）等5个区域组成：N末端结构域（A/B结构域）为转录激活区，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性的激活功能区（AF-1），是整个蛋白可变
性最高的部分，其长度从50个到500个氨基酸不等；C结构域为DNA结合区（DBD区），是最保守的区域，DBD区包含二个高度保守的锌指结构，锌指Ⅰ和锌指Ⅱ，锌指Ⅰ柄部三个不连续的氨基酸（p盒）决定了受体作用的特异性；D结构域是铰链区，起连接DBD区和配体结合区（LBD区）的作用；核定位信号NLS位于C和D之间；E结构域，即配体结合区（LBD 区），是最大的结构域，其保守性仅次于DBD区，其保守性可充分保证选择型配体的识别，E区也包含配体依赖型的转录激活域AF-2[1]。

DBD和靶基因启动子上的激素反应元件（HRE）结合后发挥核受体对靶基因的转录调节作用。

HRE通常由6个单核苷酸二次重复序列组成，中间由1～6个数目不等的单核苷酸间隔，有3种重复形式，分别为直接重复形式（DR）、内翻重复形式（IR）和外翻重复形式（ER）[2]。

经典类甾体核受体的反应元件序列为ACAACA，而雌激素和非甾体类核受体反应元件序列为AGGTCA。

当配体和LBD结合后核受体结构发生改变，激活蛋白取代抑制蛋白，核受体发挥转录调节作用。

1.2 LXR亚家族及其表达组织 LXR亚家族包括2个亚型：LXRα（NR1H3）和LXRβ（NR1H2），二者在DNA结合域和配体结合域大约有77%的氨基酸同源[3]。

LXRα主要在与脂代谢有关的组织表达，如肝脏、小肠、肾脏、脾脏、脂肪组织、巨噬细胞等。

LXRα有LXRα1、LXRα2、LX Rα3三种异构体，LXRα2比LXRα1少氨基端的45个氨基酸，表现出对LXRα1转录活性的抑制，LXRα3则是缺失50个氨基酸的配体结合结构域。

LXRα2、LXRα3的表达水平均很低，LXRα2主要在睾丸中表达水平比较高。

LXRβ则广泛存在于各种组织中，可能与细胞的增殖，炎症细胞的致炎效应等有
关[4]。

1.3 LXR的激活配体 LXR的配体有9-顺式维甲酸，天然的氧化胆固醇如20-羟化胆固醇、22-羟化胆固醇、24-羟化胆固醇、24、25-环氧胆固醇和27-羟化胆固醇，及人工合成配体，如T0901317、GW3965等[5]。

1.4 LXR/RXR转录激活靶基因的机制 LXR/RXR异源二聚体与转录共激活因子结合，然后与靶基因上特异的DNA元件（LXRE）结合，比如，与DR4重复序列（包括两个重复序列AGGTCA，被4个核苷酸所分离）结合，从而调节靶基因在转录水平上的表达[3]。

RXR有三种亚型：RXRα、RXRβ和RXRγ。

与LXR/RXR密切相关的转录共激活因子是CBP/p300。

CBP和p300具有非常相似的氨基酸序列和类似的功能，因此通称为CBP/p300。

CBP/p300是甾体类激素转录激活的关键调控因子，由2400个氨基酸组成，位于细胞核内呈限量表达，通过利用其分子中的特定结构域与多种转录因子结合形成高分子量"增强子"促进靶基因表达，或通过乙酰化组蛋白和其他蛋白而发挥调节转录作用。

LXR/RXR与配体结合可以改变LXR/RXR异源二聚体的结构，导致辅阻遏物的去除，同时促进辅活化子与之相互作用，最终促进基因的转录。

LXRα2对LXRα1转录活性有抑制作用，LXRα2/RXR 结合到LXRE后则是抑制LXRα1/RXR的转录活性，LXRα3/RXR因为无配体结合结构域，不能结合配体，不具有转录活性。

1.5 LXR调控与胆固醇代谢有关的靶基因许多涉及代谢平衡、炎症的基因均受LXRs的调节。

目前已知的与胆固醇代谢有关的LXR靶基因主要有：胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）、细胞内胆固醇流出调节蛋白（CERP）、甾醇调节元件结合蛋白（SREBP-lc）[6]。

2 LXRs与脂代谢
胆固醇的逆向转运在胆固醇代谢中起到重要作用，而高胆固醇血症可导致引起AS。

LXRs可被胆固醇的氧化衍生物激活，表明其在胆固醇代谢平衡中发挥重要调节作用。

LXRs作为体内胆固醇的感应器，通过调节参与体内胆固醇分解、储存、吸收及逆向转运等过程中关键基因的表达，维持体内胆固醇代谢的平衡。

2.6 LXRs通过促进PLTP和CETP的表达影响HDL和VLDL、LDL的代谢 LxRs还可诱导胆固醇酯转运蛋白表达，包括磷脂转运蛋白（PLTP）和胆固醇酯转运蛋白（CETP）。

PLTP是HDL代谢的关键酶，能将HDL颗粒重构为体积较大的α-HDL和体积较小前β-HDL，降低血浆HDL水平。

前β-HDL是外周组织流出的胆固醇主要受体，可促进脂蛋白间磷脂的转运，并增加胆固醇的转移。

PLTP还能调节肝脏分泌VLDL，LXRs激动剂治疗后血浆VLDL和TG水平升高，而充满TG的VLDL则促进动脉粥样硬化。

CETP可以促进CE从抗动脉粥样硬化作用的HDL转运至促AS形成的含ApoB的脂蛋白中，如VLDL、VLDL残粒、IDL和LDL，CETP 也在肝脏中介导IDL和LDL的胆固醇酯（CE）的清除[12]。

同时，CETP也促进CE转运至巨噬细胞形成泡沫细胞。

CETP缺失会导致HDL水平升高伴LDL水平降低。

激活LXRs可促进CETP的生成也可导致增加小鼠患动脉粥样硬化的几率。

3 LXRs与炎症
巨噬细胞在动脉壁转变为泡沫细胞是AS病变的启动机制之一。

巨噬细胞内LXRs的活化，可启动多种涉及细胞内介导胆固醇外流的基因，同时也影响血管壁内多种细胞的各种炎症基因的表达，正是这两个方面的效
应使LXRs发挥其抗AS作用。

LXR激动剂可抑制细菌、脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）刺激所产生的炎症因子多种炎性介质，如C反应蛋白（CRP）、环氧化酶-2（COX-2）、IL-1、IL-6、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、髓过氧化物酶（MPO）、细胞因子如单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、MCP-3
和MCP-9、前列腺素E2（PGE2）等。

同时，LXRs可以通过阻碍NF-κB信号转导通路来调节某些炎性介质的表达。

程军等报道[13，14]LXR激动剂组TO901317使ApoE-/-小鼠动脉壁CRP、MMP-9、TF和CD40L表达水平明显降低，减轻血管壁的炎症反应，从而发挥抗动脉粥样硬化形成的作用。

MPO是氧化酶，参与动脉粥样硬化生成，实验显示，人巨噬细胞和转染MPO 的小鼠巨噬细胞在加入TO901317后，MPO的mRNA水平表达受到抑制。

程军认为[13]，TF基因的5'上游调控区中存在NF-kB的结合位点，血管内皮细胞及单核细胞的TF基因表达受NF-kB信号通路的启动和调控。

实验证明，LXR激动剂可以抑制炎症因子刺激的单核/巨噬细胞NF-kB信号通路的激活。

总之，关于LXRs抑制炎症基因表达的机制和理论研究的还不够。

这些受到抑制的炎症基因启动子区域近端没有发现LXRE，说明LXR激动剂可能是通过间接机制抑制炎症反应。

综上所述，LXR一方面通过激活ABCA1、ApoE、CYP7A1和ABCG5/ABCG8的表达促进胆固醇的逆向转运、胆汁酸的合成等加强胆固醇的流出，另一方面通过SREBP途径和促进PLTP、CETP的表达调节胆固醇的合成以及HDL 和VLDL、LDL的代谢对胆固醇进行反馈调节。

LXR主要功能在于调控胆固醇流出，与胆固醇的内稳态密切相关。

与此同时，LXR还有抑制炎症的效
果，故而，LXR有抑制动脉粥样硬化的作用。

深入研究LXR对脂质的内稳态作用为防止AS有积极的意义。

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