止血药及其合理应用一、血液的重要性1.血液的作用(1)运输(2)内环境平衡(3)调节机能(4)防御2.失血对于人体的影响(1)失血10%：可自我调节，能快速恢复(2)失血20%：脉搏加快，血压下降。

若代偿后不足以满足血容量和血压的要求，会影响生命活动。

(3)失血30%：可能危及生命，尤其是短时间失血超过30%。

(4)失血50%：慢性失血达50%，会危及生命。

二、止血药相关概念1.止血药（Hemostatic，coagulant drugs）：又叫促凝血药，是指能加速血液凝固、抑制纤溶过程或降低毛细血管通透性，促进出血停止的药物。

主要用于治疗各种原因引起的出血或出血性疾病。

2.出血是许多疾病的临床表现。

多数出血应先采用压迫、缝合、结扎或电凝等措施进行止血，无效时可考虑给予止血药。

3.出血性疾病是指各种原因使患者止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制发生异常而引发的一组自发性出血或损伤后出血不止的疾病。

狭义的出血性疾病，是指具有出血性倾向的疾病。

根据发病环节，分以下几类：(1)血管因素所致出血性疾病(2)血小板因素所致出血性疾病(3)凝血因子异常所致出血性疾病(4)纤维蛋白溶解亢进所致出血性疾病(5)循环抗凝物质所致出血性疾病：大多为获得性出血性疾病，如抗凝血因子VIII、IX、XI、V、XIII等；肝素样抗凝物质，见于肝病、SLE等；狼疮抗凝物质，见于SLE。

(6)复合性因素所致出血性疾病如DIC，严重肝病等。

4.应用人群三、凝血过程和纤溶过程1.止血过程(1)血管收缩血流减慢，血小板粘附才易实现。

(2)血小板激活后又释放促进血管收缩的血栓素（TXA2）等；凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面。

(3)血小板表面吸附多种凝血因子，加速血液凝固过程并使凝血限于局部。

2.凝血过程和纤溶过程正常循环血液中始终存在着凝血和抗凝血，纤溶和抗纤溶两个对立、统一的机制，两者保持动态平衡，共同维持血液的流动性。

凝血过程大致分为四个步骤：(1)在血管或组织损伤后，经过一系列凝血因子的递变而形成因子Xa。

(2)在Xa与Ca2+、因子V和血小板磷脂的作用下，使凝血酶原（因子II）变成凝血酶（IIa）。

(3)在凝血酶的作用下，纤维蛋白原（因子I）变成纤维蛋白（Ia），产生凝血块止血。

(4)纤溶过程：纤维蛋白在纤维蛋白溶酶作用下，成为纤维蛋白降解产物，而使纤维蛋白（凝血块）溶解。

(1)3.内源性止血与外源性止血(1)内源性凝血途径：由因子Ⅻ活化而启动。

当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时，可激活Ⅻ为Ⅻa，进而激活Ⅺ为Ⅺa.Ⅺa在Ca2+存在时激活Ⅸa，Ⅸa再与激活的Ⅷa、PF3、Ca2+形成复合物进一步激活X.上述过程参与凝血的因子均存在于血管内的血浆中，故取名为内源性凝血途径。

由于因子Ⅷa的存在，可使Ⅸa激活Ⅹ的速度加快20万倍，故因子Ⅷ缺乏使内源性凝血途径障碍，轻微的损伤可致出血不止，临床上称甲型血友病。

(2)外源性凝血途径：由损伤组织暴露的因子Ⅲ与血液接触而启动。

当组织损伤血管破裂时，暴露的因子Ⅲ与血浆中的Ca2+、Ⅶ共同形成复合物进而激活因子Ⅹ。

因启动该过程的因子Ⅲ来自血管外的组织，故称为外源性凝血途径。

四、止血药的分类1.作用于凝血过程的药：维生素K、凝血酶原复合物、冻干人凝血因子Ⅷ、人纤维蛋白原、凝血酶、血凝酶等。

2.作用于纤溶过程的药：氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶等。

3.作用于血管的药：安络血（安特诺新）、垂体加压素等。

4.影响血小板生成的药：酚磺乙胺（止血敏）、二乙酰氨乙酸乙二胺、重组人血小板生成素等。

5.其他类：鱼精蛋白、云南白药等。

五、止血药的作用机制1.临床常用止血药物维生素K、凝血因子制剂、凝血酶、血凝酶、氨甲环酸、氨基己酸、氨甲苯酸、酚磺乙胺、二乙酰氨乙酸乙二胺、安络血、垂体后叶素、去氨加压素。

2.维生素K维生素K分为二大类，一类是脂溶性维生素，即从绿色植物中提取的维生素Ｋ1和肠道细菌（如大肠杆菌）合成的维生素Ｋ2。

另一类是水溶性的维生素，由人工合成即维生素K3和K4。

最重要的是维生素Ｋ1和Ｋ2。

脂溶性维生素K吸收需要胆汁协助，水溶性维生素K吸收不需要胆汁。

临床常用制剂为维生素K1、维生素K3和维生素K4。

维生素K是γ-羧化酶的辅酶,参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生物合成。

这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端有9～13个谷氨酸残基,它们必须在羧化酶作用下形成γ-羧基谷氨酸,这样才能在凝血过程中与Ca2+ 结合并与血小板磷脂结合,使血液凝固正常进行。

3.凝血因子制剂从人体或动物血中提取分离，或利用DNA重组技术制备。

它们的主要作用是补充体内凝血因子不足引起的出血或局部止血。

凝血酶原复合物：是由健康人新鲜血浆分离而得，含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其他血浆蛋白的混合制剂。

主要用于先天性凝血因子Ⅸ缺乏的乙型血友病，肝脏疾病，香豆素类抗凝药过量及维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏所致的出血。

人凝血因子Ⅷ：来源于健康人血浆，经过TNBP 和Tween80 混合物（SD ）处理以及100 ℃30 分钟加热处理两步病毒灭活。

对缺乏人凝血因子Ⅷ所致的凝血机能障碍具有纠正作用，主要用于防治甲型血友病和获得性凝血因子Ⅷ缺乏而致的出血症状及这类病人的手术出血治疗。

4.凝血酶直接作用于血液中纤维蛋白原,使其转变为纤维蛋白,发挥止血作用。

是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。

用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。

5.蛇毒“类凝血酶”（血凝酶）蛇毒中含有多种蛋白水解酶，根据酶的活性位点的不同，可以分为两种：丝氨酸蛋白酶和含金属的蛋白酶，后者底物较广，而丝氨酸蛋白酶底物则专一性较强，只作用于特定的肽键。

蛇毒类凝血酶(SVTLE)是一种具有精氨酸酯酶和酰氨酶活性的丝氨酸蛋白酶，可在凝血过程中发挥重要作用，因其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类血凝酶”(Thrombin like enzyme，TLE)，简称血凝酶。

6.氨甲环酸竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合，起抗纤溶作用。

同类药物还有氨甲苯酸、氨基己酸。

作用强度为氨甲环酸(抗纤维蛋白溶解作用是氨甲苯酸的3倍)>氨甲苯酸(4~5)>氨基己酸。

主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。

7.酚磺乙胺作用机制：增加血小板数目，加强黏附性和聚集性；促进凝血活性物质释放；增加毛细血管通透性，提高抵抗力。

适应症：作用迅速，但较弱。

用于预防给药和轻度出血。

8.二乙酰氨乙酸乙二胺作用机制：促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间；增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性；抑制纤溶酶原激活物。

适应症：对消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定疗效，但对血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果疗效不佳。

9.安络血（肾上腺色腙）是肾上腺素的氧化产物肾上腺色素的缩氨脲水杨酸钠盐。

能增强毛细血管对损伤的抵抗力；稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖；降低毛细血管的通透性；增强受损毛细血管端的回缩作用，使血块不易从管壁脱落，从而缩短止血时间。

但安络血不影响凝血过程。

10.垂体后叶素垂体后叶素主要含有缩宫素和加压素。

作用机制：垂体后叶素对平滑肌有强烈收缩作用，尤以对血管及子宫之肌层作用更强，对于肠道及膀胱亦能增加张力而使其收缩。

由于剂量不同，可引起子宫节律收缩至强直收缩。

适应症：作用于血管的这类药物，会引起血压的改变，在止血的应用中应非常谨慎。

主要用于产后出血、产后子宫复旧不良、肺出血、食管胃底静脉曲张破裂出血、尿崩症等。

11.去氨加压素是人工合成的天然激素加压素的衍生物，但是血管收缩活性大为降低。

作用机制：使血浆中凝血因子VIII的活力增加2-4倍；也使V on Willebrand因子抗原（VWF：Ag）的含量增加；同时释放出组织型纤维蛋白溶酶原激活因子（t-PA）。

适应症：对某些疾病如肝硬化、尿毒症、药物所致的血小板功能障碍导致的出血有效；对轻度的甲型血友病患者及血管血友病有效；对于血小板减少而致的出血，本药无效。

副作用：尿量减少、水、钠潴留，偶见血压下降、心率加快、头痛、恶心。

12.其他临床用于止血的药物(1)去甲肾上腺素兴奋α受体，使冠状动脉外的全身血管强烈收缩，常于局部用药，如胃溃疡出血局部用药，通过血管收缩发挥止血作用。

(2)生长抑素（施他林）与胃肠道及胰腺组织不同部位受体结合，选择性减少内脏血流量。

用于急性食管静脉曲张破裂出血、急性上消化道大出血。

(3)奥曲肽（善宁、善得定）用于食管静脉曲张破裂、应激性溃疡、消化道出血。

六、止血药的临床应用1.止血药的不良反应(1)血液和循环系统不良反应：可导致血栓，引发中风危险，尤见于抗纤溶药和酶制剂；多数药物注射过快，可能出现血压突降、心动过缓等症状；维生素K类药可致高胆红素血症和溶血性贫血；大剂量氨基己酸可致出血时间延长。

(2)神经系统不良反应：如氨甲环酸可致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等症状。

(3)胃肠道系统不良反应：如抗纤溶药可引起腹泻、恶心和呕吐等反应。

(4)肝脏不良反应：严重肝病患者大量使用维生素K3可进一步损害肝脏。

(5)泌尿系统不良反应：氨基己酸可阻塞尿道，引起尿道出血。

故慎用于尿道手术后出血患者。

(6)过敏反应：皮疹、水肿，严重者可有休克。

多见于血凝酶和凝血因子制剂。

2.有关抑肽酶不良反应举例抑肽酶注射剂说明书中已经标明的严重不良反应主要包括过敏性休克、心肌缺血、血栓形成、心力衰竭、肾功能异常、急性肾衰竭等。

国家药品不良反应监测中心收到的关于抑肽酶注射剂的不良反应主要包括过敏反应、过敏性休克、心悸、胸闷、呼吸困难、寒战、恶心、呕吐等。

（国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第七期，2004年）2007年11月，美国、加拿大、德国、西班牙相继暂停了抑肽酶注射液（aprotinin injection，拜耳公司产品商品名：Trasylol）的上市销售。

原由是加拿大渥太华健康研究所的一项多中心、双盲、随机对照研究临床试验（BART）显示使用抑肽酶可增加患者的死亡风险。

拜耳公司也于2007年11月5日宣布暂停抑肽酶注射液在全球的3.止血药的合理应用药物只能作用于止血过程的一个或几个环节, 因此针对性要强。

应结合病因及药物的作用机制选择药物, 合理应用才能达到止血目的, 否则不仅浪费药物, 有时反而加重出血及产生不必要的药物副作用。

对出血性疾病的治疗首先要明确病因。

对获得性出血应针对病因，如治疗肝病，解除胆管梗阻等。

对遗传性凝血因子缺乏所引起的出血，补充有关凝血因子是治疗的关键。

应有针对性地使用VitK、人血浆冷沉淀或纤维蛋白原。

（张程亮）。