多囊卵巢综合征（PCOS）的诊断和治疗北京协和医院张以文一、什么是多囊卵巢综合征（PCOS）多囊卵巢综合征指青春期发病，卵巢泡膜细胞良性增生引起雄激素生成过多，造成月经紊乱、持续排卵障碍、高雄激素症、卵巢多囊样变等表现。

多囊卵巢（PCO）只是一个形态上的体征，任何引起体内雄激素分泌过多, 腺体外雌酮生成增多的疾病都可引起PCO。

正常妇女B超声检查时约20%有PCO征。

据估计育龄妇女中PCOS的患病率为5%~10%。

二、多囊卵巢综合征的临床表现1、症状与体征月经初潮后不规则月经持续存在。

以稀发月经最常见，继发闭经及功能失调性子宫出血次之，偶见原发闭经及规律的无排卵月经。

绝大多数患者无排卵，少数可稀发排卵或黄体功能不足。

高雄激素症状有：多毛（发生率约70%）、痤疮、偶有阴蒂略大，或稍见喉结突出。

肥胖：发生率约为50%。

肥胖者常有胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症。

若以腰围与臀围的比值（WHR）为指标，WHR>0.85为内脏型肥胖或男性肥胖。

约70%的PCOS患者有至少1项的血脂异常。

黑棘皮症：是严重IR的一种皮肤变化。

2、血激素改变（1）高雄激素血症：常用的指标为血清睾酮(T)、雄烯二酮（A2）、脱氢表雄酮硫酸盐（DS）水平升高；SHBG降低使游离睾酮(FT)增高更明显。

（2）高雌酮（E1）血症：血E2相当于正常早、中卵泡期水平。

高雄激素在外周脂肪基质及血管转变为E1，肥胖患者转换率更高，使血E1水平增高，E1/E2浓度比>1。

（3）血LH、FSH水平比例异常：卵泡期血LH明显高于正常,FSH相对低下，致使LH/FSH比值增高至2～3以上。

（4）高胰岛素血症：瘦PCOS患者中高胰岛素血症约占30%，肥胖PCOS患者中则约75%。

葡萄糖耐量试验（OGTT）后，血胰岛素反应高亢，血糖反应正常。

当胰岛β细胞功能耗竭时，出现糖耐量低减（瘦PCOS 患者10.3%、胖PCOS患者30%）或糖尿病（瘦PCOS患者1.5%、胖PCOS患者7.5%）。

（5）高PRL血症约10%～30%PCOS患者有轻度高PRL血症3、B超声检查PCO征卵巢超声像结果1999年Yen提出非肥胖PCOS是真正的PCOS，GnRH-LH、GH-IGF1系统分泌亢进为主要病理生理变化；而肥胖PCOS患者GnRH-LH系统的病理生理改变受到肥胖的修饰，加上高胰岛素的作用，构成PCOS的变异类型。

此外，Kahn（1976）发现胰岛素抵抗与黑棘皮病同存，称为“高雄激素耐胰岛素黑棘皮综合征（Hyperandrogenism Insulin resistance acanthosis nigrican, HAIR-AN综合征）。

常见于年轻妇女，有极严重IR与高胰岛素血症、不同程度的高雄激素血症、卵巢多囊样变或卵巢间质细胞增殖，黑棘皮改变。

5、近期及远期合并症（1）糖尿病：PCOS患者IGT或非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患病率增高3-7倍。

（2）冠心病、高血压、血脂异常患病率可能增加。

（3）子宫内膜增生及腺癌发病的危险增加。

（4）PCOS患者妊娠后自然流产率、妊娠糖尿病的发生率增加。

（5）有代谢综合征的PCOS患者心肌梗塞的风险增加7倍。

三、多囊卵巢综合征的病理生理1、生殖轴障碍（1）、GnRH /LH脉冲分泌异常导致Gn分泌不协调：PCOS妇女无论肥胖与否，GnRH /LH脉冲频率都增高。

非肥胖PCOS妇女GnRH /LH脉冲分泌振幅也增大，使24小时LH平均水平升高3倍，LH/FSH比值>2-3。

肥胖对GnRH-LH脉冲分泌幅度的增高有负面影响，GnRH /LH脉冲振幅减弱，使LH水平升高甚少或不高，LH/FSH比值可不高。

PCOS患者GnRH/LH脉冲发生器加速可能由于患者固有的缺陷、持续雌激素影响，缺乏孕酮的作用，使下丘脑多巴胺、鸦片肽活性减低所致。

（2）、LH-泡膜细胞系统功能亢进：PCOS患者卵巢静脉血T浓度比外周血高4倍。

泡膜细胞及间质细胞增生。

支持过多的雄激素来自卵巢。

卵巢雄激素生成过多还与细胞色素P450C17α酶功能亢进有关。

过多雄激素在外周转化为过多的雌酮，雌酮又刺激垂体使其对GnRH的敏感性增高，LH分泌更加增多，形成了恶性循环。

E1腺外生成量无周期性变化，形成对下丘脑垂体异常反馈信号，导致无排卵及无孕酮对抗。

（3）、FSH-颗粒细胞系统功能受阻：PCOS患者优势卵泡选择受阻。

卵泡颗粒细胞数目少，缺乏芳香化酶活性。

但在体外，这些颗粒细胞对FSH 反应正常。

可能PCOS卵泡局部存在FSH、IGF 抑制物，阻断了芳香化酶的激活。

PCOS卵泡液中，低IGF-Ⅱ、高IGFBP-2、缺乏IGFBP-4水解酶、游离IGF-Ⅱ低，与正常排卵妇女闭锁卵泡相似，因此不能发育为优势卵泡。

IGFBP为阻断FSH作用的物质。

PCOS卵巢IGF系统的改变可能与高雄、高胰有关。

2、代谢障碍（1）、选择性胰岛素抵抗（IR）指外周组织对胰岛素(INS) 糖代谢的调节作用敏感性降低，生物效能减弱；即正常水平的胰岛素所运转的葡萄糖量低于正常，空腹或餐后血糖升高，引起INS分泌代偿性增加及高胰岛素血症（胰岛素抵抗）。

但对INS 促分裂作用敏感性正常。

PCOS胰岛素抵抗发生机制尚不清楚，可能继发于胰岛素作用途径中多个环节异常，如酪氨酸激活酶活性、葡萄糖运载体（GLUT4）运载效率及抑制脂溶能力减低，转运葡萄糖效率低；丝氨酸磷酸化过度，引起信号传递系统功能障碍。

（2）、高胰岛素血症导致卵巢雄激素过多人卵巢有胰岛素受体，胰岛素直接刺激PCOS卵巢间质细胞生成过多T。

胰岛素与IGF-I协同，放大泡膜细胞LH诱导的雄激素生成。

胰岛素促进分裂，直接引起多卵泡及卵巢增大。

高胰岛素抑制肝脏SHBG、IGFBP-1的合成，增高FT及游离IGF-1水平。

高胰岛素还促进PCOS细胞色素P450c17α酶活性。

此外，人垂体也有胰岛素受体，高胰岛素可能促进垂体LH脉冲分泌幅度增大，二甲双胍治疗4~8周后PCOS患者血胰岛素、LH、GnRH刺激后LH反应皆下降。

（3）、生长激素（GH）轴功能异常青春期前GH不足的女性青春发育延迟，补充GH可促进青春发育。

育龄期GH不足者，卵巢对外源Gn反应迟钝，促排卵治疗时加用GH，可减少Gn的用量及疗程。

人卵泡及黄体有GH受体基因的表达。

GH通过GH 受体或IGF-I受体介导，有放大LH诱导的泡膜细胞雄激素合成及FSH诱导的颗粒细胞E2、IGF-Ⅱ合成的作用，提示GH及IGF-1为Gn的促进物质（co-gonadotropin）。

但人类GH、IGF-1对卵泡发育并不绝对必要，因为GH 受体异常导致IGF-1缺乏引起的Laron型矮小症患者仍可自然怀孕。

肥胖和非肥胖的PCOS妇女GH轴的功能状态明显不同。

非肥胖PCOS妇女24小时GH脉冲分泌平均振幅增加30%，与LH分泌亢进平行。

GH介导IGF-1在颗粒细胞中的作用因局部存在FSH的抑制物质而受到阻断。

但GH刺激生成的IGF-1却通过旁分泌作用于泡膜-间质细胞，与LH协同，增加A2的生成。

因此，高GH及伴随的高IGF-1，与高LH协同，成为非肥胖PCOS患者发病的环节之一。

相反，肥胖的正常妇女及PCOS妇女表现一种低生长激素状态，24小时GH的脉冲振幅、平均GH水平及GH对GHRH、L-多巴反应皆降低50%。

但肥胖妇女有高胰岛素血症、低GH使脂肪分解受抑制，更加重肥胖。

脂代谢异常。

（4）、血脂代谢异常约40%PCOS患者有内脏型肥胖、血甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低。

有研究显示PCOS患者，不论有无肥胖，腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗，脂肪分解减低；相反，内脏脂肪分解却增高，引起游离脂肪酸增多，进而加重胰岛素抵抗。

一些新的脂肪激素或细胞因子在发病中的作用尚不清楚。

PCOS患者血瘦素水平的研究结果并不一致。

3、肾上腺皮质功能异常已发现50%~60%的PCOS患者血清DHEA、DS水平升高，可被地塞米松（DEX）抑制，ACTH刺激。

已确认PCOS患者中有两种类型的肾上腺功能异常：（1）细胞色素P450C17α酶，17，20碳链酶功能亢进。

（2）肾上腺雄激素对正常水平的ACTH过度敏感。

这与肾上腺功能初现的改变类似。

因此，PCOS的发生系“肾上腺功能初现亢进”所致。

PCOS肾上腺功能异常的原因至今仍不明。

有认为PCOS高雄激素状态、高雌激素（E1）状态，影响肾上腺内微环境，改变酶活性而引起。

肾上腺雄激素过多也影响卵巢内微环境，引起卵巢雄激素生成过多。

四、多囊卵巢综合征的发病机制1、肾上腺功能初现亢进2、下丘脑GnRH脉冲发生器异常3、卵巢外Gn的促进物质（Co-gonadotropin）－“PCOS双重缺陷”的发病学说4、遗传因素PCOS有家族群聚现象，家系分析得出常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论。

5、环境因素孕期暴露于高雄激素环境的雌性大鼠，成年后发生不排卵和多囊卵巢。

肥胖﹑多毛的PCOS妇女卵巢雄激素分泌过高与出生时过重和母亲肥胖有关。

临床上患PCOS的单卵双胎的姐妹并非都患病。

迄今为止尚未发现特异的PCOS基因，但PCOS相关基因已见报道，PCOS更像多个基因作用的结果，同时可能存在宫内高雄激素、丙戊酸等物质的作用。

五、多囊卵巢综合征的诊断与鉴别诊断1、诊断2003年鹿特丹会议提出PCOS诊断的标准是：高雄激素症、排卵异常、B超PCO征三方面中符合二项，并除外其他引起高雄激素症的疾病。

2、须鉴别的疾病.间质泡膜增殖症（stromal hyperthecosis）、皮质醇增多症（库欣综合征）、先天性肾上腺皮质增生，21羟化酶缺乏型、卵巢分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺功能异常、特发性多毛症、下丘脑性闭经、药物性高雄激素症。

六、多囊卵巢综合征的治疗1、调整月经周期，防止子宫内膜增生和癌变（1）孕激素：可于周期第16-19天用MPA 6 mg/d，10天，停药后等待撤退出血；治疗子宫内膜增生，如为单纯或复合增生则MPA可加到10 mg/d，10天。

疗程很长，可间断使用。

非典型增生者应根据病变轻重要求决定治疗方案。

可用更高效的孕激素，如左诀诺孕酮2-4 mg/d、己酸孕酮500 mg/周。

（2）口服避孕药：含雌激素有助于升高SHBG，减少游离T的组分。

常用的有妈富隆、达英-35。

2、肥胖及胰岛素抵抗的治疗（1）减轻体重：低热量、低糖、低脂肪饮食、体育锻炼，有助于月经、排卵的恢复及心血管病的预防。

（2）胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂在推荐作为临床一线治疗前，仍需进行多中心更大样本的前瞻性随机对照研究，以进一步确认其疗效、适应证及安全性。

①二甲双胍②罗格列酮3、促进生育（1）药物促排卵治疗Ⅰ枸橼酸氯底酚为弱雌激素，能与内源性强雌激素-雌二醇竞争结合靶器官雌激素核受体，解除对下丘脑垂体的负反馈抑制，促使GnRH、FSH、LH的分泌，进而刺激卵泡发育。