局灶阶段性肾小球硬化症的病理诊断和分型（FSGS）
北大一院王素霞
1、FSGS（focal segmental glomerulosclerosis）指一种临床病理综合征：临床上表现为大量蛋白尿或肾病综合征，多数表现为激素治疗抵抗，并进行性发展至终末期肾病（ESRD）；病理以局灶、阶段分布的肾小球硬化病变及足细胞的足突融合为特征。
2、FSGS的病因学分类：原发性或特发性FSGS；继发性FSGS；足细胞蛋白分子的变异：Podocin,α-actinin；药物毒性：heroin, α-干扰素等；肾小球血液动力学改变所致的代偿性改变；各种慢性肾小球肾炎的进展过程。
Am J Kidney Dis 2004;43:368-382
3、FSGS的基本病理特征：
光镜组织学：
肾小球：
硬化病变：肾小球毛细血管袢的管腔闭塞、实性变伴有机质增多，可伴泡沫细胞浸润
粘连斑（synechiae）；与包曼氏囊壁粘连
玻璃样变（hyalinosis）：硬化区，Ms
足细胞：空泡变性，增生及肥大
肾小管及间质：小管萎缩，间质L-M浸润白纤维化
小动脉：管壁增厚，可伴玻璃样变
免疫荧光：
IgM及C3+：团块样，节段性沉积，可办Clq弱＋性；
白蛋白，IgG，IgA＋：肾小球足细胞及肾小管上皮细胞的吸收蛋白
免疫球蛋白及补体：全部阴性。
光镜检查：
节段硬化襻：基弟膜皱缩，玻璃样物质积聚及毛细血管腔的狭窄或闭塞，含透明脂滴的泡沫细胞。
足细胞：足突融合，细胞突起消失，绒毛样变性；胞质内细胞器肿胀，空泡形成，微丝骨架斑块样聚集，溶酶体增多，高密度蛋白质吸收滴；足突与GBM玻璃，GBM裸露。
弥漫性足细胞损伤：硬化或未硬化的毛细血管襻
4、FSGS的病理诊断：
肾活检标本制作要规范：肾小球数目>10个，切片厚度为3um，观察15张连续切片；HE、PAS、Masson及PASM全套染色。
免疫荧光及投射电镜检查：辅助及鉴别诊断
病理诊断的程序：具备FSGS的基本病理特征，以光镜组织学作为病理诊断的基础，结合临床、免疫荧光及电镜检查除外继发性FSGS；根据FSGS的组织学变异特点，再进行病理分型
5、原发型FSGS的病理类型（2004）：门部型FSGS（perihilar FSGS）；顶端型FSGS（tip FSGS）；细胞型FSGS（celluar FSGS）；塌陷型FSGS（collapsing FSGS）；非特殊型FSGS（not otherwise specified FSGS,NOS）
门部型FSGS：
节段性硬化或玻璃样变主要发生在肾小球的门部或血管极处（>50％）；常见肾小球肥大、粘连极玻璃样变；常见小动脉的玻璃样变；足细胞增生及肥大：少见；
临床联系：肾小球高滤过或高压力的血液动力学改变所致继发性FSGS，常呈门部改变，应予以鉴别。
顶端型FSGS：
肾小球节段性病变发生于尿极：粘连、硬化或足细胞增生肥大；病变节段常见毛细血管内细胞增生及泡沫细胞；可见玻璃样变；
临床及预后：对激素的治疗反应及长期预后类似于肾小球微小病变，为预后良好的病理类型。
细胞型FSGS：肾小球节段性（>25%）毛细血管腔内细胞（包括内皮细胞、泡沫细胞及浸润的白细胞）增生伴管腔闭塞；常见足细胞的增生肥大及空泡变性；少见球囊粘连及玻璃样变；
临床联系：严重的蛋白尿（67%的病例尿蛋白大于10g/24h）进展至ESRD的发生率高于经典型（44%VS14%）；对激素的治疗反应：较差/于经典型无区别
塌陷型FSGS：肾小球毛细血管袢节段性或球性的塌陷闭塞，足细胞肥大及增生，假新月体形成；肾小管间质损伤显著：上皮细胞变性、崩解及再生，管腔扩张呈微囊状，内含淡染的蛋白样管型；无球囊粘连及玻璃样变
临床及预后：多见于黑种人，严重的NS及较高的血肌酐，对激素治疗无反应，并快速进展至ESRD-恶性FSGS，除外继发于HIV病毒感染者
非特异型FSGS：也称为经典型或普通型、由其他类型转归而来；肾小球毛细血管袢节段性实性变伴基质增多及毛细血管腔闭塞；可见球囊粘连及玻璃样变；可见系膜细胞的增生（原系膜增生型）；足细胞增生及肥大少见
临床及预后：与预后相关的临床指标：血肌酐及蛋白尿的程度与预后有关的病理改变：肾间质纤维化的程度
6、FSGS的临床病理联系：
预后与蛋白尿的程度有关：非肾病综合征水平蛋白尿（<3.0g/24h），预后较好，80%患者存活10年以上；肾病综合征水平蛋白尿（>3.0g/24h），预后差，6-8年发展为终末肾病；>10g/24h 蛋白尿者，3年发展为终末肾病；血肌酐水平影响预后；预后与病理类型：顶端型、门部型、非特殊型、细胞型、塌陷型
8、FSGS的鉴别诊断：
肾小球微小病变：
LM：肾小球肥大，灶状萎缩及肾间质纤维化
IF：IgM沉积；
EM：足细胞剥脱；
临床：血尿、高血压、肾功能不全及激素抵抗的NS。
老年性及非活动性肾小球硬化：>40岁，肾小球生理性萎缩硬化
肾小球疾病所致继发性FSGS：局灶增生硬化型IgA肾病：Alport综合征；非IgA轻度系膜增生性肾小球肾炎
HIV相关性肾小球疾病与塌陷型FSGS鉴别：临床：血液检测到HIV感染标志物阳性；病理：超微结构可见管网状结构，核小体等
肾小球血液动力学改变所致继发性FSGS，与门部型FSGS鉴别：
肾实质减少：少而大肾单位肾病、肾发育不良、反流性肾病、肾皮质坏死、移植肾等；肾血流动力学改变：高血压病、肾动脉梗阻、肥胖症、先天性心脏病等；以血管极病变为主，办
肾小球肥大，系膜基质增生，但足细胞的足突融合较轻。
临床：中等量蛋白尿，少见典型的NS。
治疗：改善血流动力学，预后较原发性FSGS好。
9、原发性FSGS的病因发病机制：
特异性致病原发性原发性FSGS体液因子：致FSGS的通透性因子（permeability factor），分子量为5000d；血浆置换可治疗FSGS；FSGS的血清使动物肾小球通透性增加；FSGS的肾移植复发率高
原发性FSGS的基因异常：家族性FSGS 呈常染色体显性或隐性遗传（19q13,HLA的相应位点出现异常）
肾小球足细胞和其他固有细胞的损伤：足细胞变性，转化，脱落，产生促细胞外基质生成的细胞因子，裸GBM形成，肾小囊粘连硬化；增生的足细胞丧失了synatopodia、podocalyxin、WT-1的表型，获得了CK（壁层上皮细胞）和CD68的标志—转分化，电镜观察则具备脏、壁细胞的双重特征；增生的足细胞重现了cyclin的表达，但丧失了cyclin-dependent kinase inhibitor，表明获得了胚胎细胞的特征
肾小球其他固有细胞的损伤：内皮和系膜细胞的损伤和变性，产生促细胞外基质生成的细胞因子
其他机制：肾小球血液动力学异常，大量蛋白尿，脂质代谢异常和脂质沉积，特殊蛋白沉积，血凝机制异常，T淋巴细胞功能异常等。