皮肤光老化的分子机制光老化是由于皮肤暴露于紫外线下而造成的慢性损伤。

UVB可以直接作用于DNA使其吸收能量，发生突变；UVB与UVAT生的活性氧簇（ROS）可以间接损伤细胞核及线粒体DNA导致细胞功能异常或凋亡。

UV照射产生的ROS可氧化损伤蛋白质及脂质，引起相应功能及结构的异常。

紫外线照射可影响皮肤色素代谢即刻反应为黑素的反应性合成增加及其重新分布; 迟发反应为黑素细胞数目增加及活力升高。

紫外线可以上调血管内皮细胞生长因子的表达上调, 从而引起毛细血管的增生及扩张。

同时, 紫外线具有免疫抑制作用, 导致免疫细胞数量、活力及相关细胞因子表达的改变, 但与光老化表现相关性最大的是紫外线引起的真皮细胞外基质成分的比例、质量及功能的改变。

临床上光老化皮肤的主要特征是:皮肤粗糙、干燥,不规则色素沉着,弹性降低及深在性的皱纹。

光老化皮肤的特征性改变是: 胶原纤维、弹力纤维组织结构缺失, 以及无定形弹力蛋白样物质的沉积。

本文重点回顾了皮肤光老化分子机制的研究进展, 现综述如下。

1真皮细胞外基质真皮细胞外基质的主要成分是胶原纤维网、弹性纤维网和蛋白多糖。

胶原纤维是主要的细胞外成分, 其中最主要的是I 型胶原蛋白。

新合成的I 型前胶原蛋白被分泌到真皮细胞外间隙,经过相关酶的代谢, 形成三螺旋空间复合体, 又与其他的细胞外基质蛋白结合 （例如: 小分子蛋白多糖 ）, 形成结构规则的胶原纤维 束, 为皮肤提供韧性和抗拉性。

弹性纤维网给皮肤提供弹性 ,而蛋 白多糖发挥保湿及生物信号传导的作用。

在光损伤的皮肤中 三种成分均发生了特定的改变 [1-2] 。

层堆积,其形成机制目前仍不很清楚 , 可能是由于原有弹力纤维 的降解以及原纤维合成失调造成的。

体外实验发现 , 在自由基刺 激或急性UV 照射后，成纤维细胞的弹力纤维和原纤维基因表达 上调,但这些物质是结构和功能异常的 ,并形成典型光损害皮肤 中的大量无定形物质 [3] 。

光损害皮肤的胶原蛋白合成减少 , 与弹 力纤维网一样 , 胶原纤维网也出现了退化和崩解 , 未被吸收的胶 原纤维片段也部分堆积下来 [4] 。

研究发现 , 暴露于大量退化胶原 蛋白的成纤维细胞 , 其增殖能力和胶原蛋白的合成能力均降低[5] 。

2 氧化应激与 ROS紫外线作用于细胞 , 首先是细胞内发色基团吸收其电磁能量 并将其转化为化学能量。

细胞内发色基团包括 ：DNA 尿刊酸、芳 香族氨基酸等 , 吸收能量后 , 与氧分子相互作用 , 产生活性氧簇 （R0S ）[6]。

ROS 可分为两大类:自由基（例如:超氧自由基和羟自 由基）,非自由基成分（单线态氧和过氧化氢）。

UVA 和UVB 匀可导 致皮肤细胞膜附近产生 R0S[7]。

当紫外线照射产生的 ROS 超过 了细胞所能消除的能力 , 氧化与抗氧化平衡被打破 , 发生氧化应,这在光老化的皮肤 中 , 大量的弹性蛋白样物质在真皮上层及中激。

严重的氧化应激可直接造成细胞凋亡或死亡[8],而非致死性的氧化应激引起可调节高度程序化的细胞反应。

ROS刺激的细胞反应类似于配体激活细胞表面生长因子受体及细胞因子受体的活化反应[9-10] 。

3生长因子和细胞因子受体的活化紫外线作用细胞引起一系列信号传导通路活化, 产生生长因子或细胞因子刺激反应[11]。

UV已证明可以引起多种生长因子受体家族的活化，例如:表皮生长因子受体(EGFR)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)[12] 、胰岛素受体(IR) 、血小板源性生长因子受体(PDGFR 等。

另外，细胞因子受体同样可以被活化，包括:TNF-a和IR-1 O这些受体活化，并出现聚集和相互作用。

研究发现，用相应的细胞因子单一激活EGF IL-1或TNF-a受体，只能引起相应的信号传导，而同时激活这三个受体，可诱发与UV照射相似的细胞反应。

在这些受体中,EGFR的激活在众多信号通路中起关键作用且研究最为深入。

EGFR是一个180kDa的跨膜信号蛋白，与配体结合形成同源或异源二聚体, 使得特异性酪氨酸残端磷酸化, 再形成信号传导复合体[13]。

这一现象在UV照射皮肤或体外培养皮肤细胞中都得到了观察。

敲除EGFF配体结合段不能阻止UV对于EGFR)勺激活作用，说明UV引起的EGFR各氨酸磷酸化是非配体依赖的。

UV引起的EGFR舌化的具体机制还未完全了解，目前认为是UV照射产生的ROSi过抑制PTPs的活力，导致EGFR各氨酸的磷酸化［14］。

细胞内存在蛋白酪氨酸激酶(PTKs) 和蛋白酪氨酸磷酸化酶(PTPs)的动态平衡，而PTPs催化残基的活性部位N-乙酰半胱氨酸残基对ROS勺氧化作用高度敏感。

所以,ROS的氧化作用导致PTPs活力的降低，从而导致EGFR勺酪氨酸磷酸化，引起相应的激活效应［15-16］。

同样的机制也发生在UV激活的其他蛋白酪氨酸激酶受体，如:PDGFR FGFR和IR。

UV导致的细胞因子受体活化机制仍需进一步研究, 其活化机制可能是涉及非受体酪氨酸酶的活化，例如:Src家族成员。

与活化的细胞因子和生长因子受体不同,UV照射下调TGF-bll型受体的水平,从而抑制了TGF-b信号传导通路［17］。

其机制可能是由于抑制了TbRII的转录［18］。

TGF-b是主要的细胞外基质合成的上调因子,UV照射抑制TGF-b信号通路从而减少前胶原纤维的合成［19］。

4信号传导与转录因子的活化细胞表面细胞因子和生长因子受体的活化导致相应细胞内信号蛋白的募集,从而介导级联信号传导。

这些信号传导复合体的聚集导致GTP禺联蛋白家族成员：Ras［20］、Rac和Cdc42的激活，而它们又是丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs,包括:ERK、JNK和P38)［21］通路的主要上调因子。

细胞内神经酰胺含量的增加同样参与了UV照射所引起的MAPK S I路的活化［22］,它能快速激活Raf-1、MEK1和ERK UV照射引起的神经酰胺的合成是与ROS合成增加所平行的，且UV引起的神经酰胺的合成可以被自由基清除剂VitE 抑制。

细胞表面受体活化所涉及的信号通路还包括:Pl-3激酶和NF-kB通路。

UV激活多种信号传导通路，导致多种转录因子的活化, 它们再调节靶基因的表达。

在光老化的相关分子机制中，AP-1和NF-kB转录因子起了关键作用［23］。

4.1AP-1:MAPK 通路的主要靶点是转录因子AP-1,AP-1 是由Jun 和Fos 家族蛋白组成的（c-Jun 、JunB、JunD、c-Fos 、Fosb、Fra1和Fra2）。

研究显示,UV照射皮肤后，其c-Fos的表达出现持续性的增高, 而c-Jun 和c-Fos 的转录很大程度上是依赖MAPK通路的活化。

此外，磷酸化的JNK和P38具有激活和稳定c-Jun 的功能［24］。

人体皮肤在给予UV照射后的30min以及60min时, 其c-Jun mRNA口蛋白表达水平升高，且增高的蛋白水平可以持续到照射后的24h。

增加的c-Jun有效地与c-Fos和JunD结合,最终激活AP-1 复合体（c-Jun:c-Fos）, 并且分布于真皮表皮各层的细胞内［25］。

4.1.1A P-1诱导MMP的合成:AP-1调节多种基因的转录，包括调节细胞生长、分化的多种基因, 它可以有效上调多种MMP家族成员的转录。

MMP是一大类具有其特定结构的锌依赖性内源性蛋白酶家族, 它们均可以降解细胞外基质蛋白, 其活力是通过 3 个水平来调控的: 合成（主要是基因的转录）、酶原的活化以及对其蛋白水解活力的抑制（通过特定的内源性蛋白抑制剂: 基质蛋白酶组织抑制因子,TIMPs）。

大多数MMP的转录可以通过AP-1来上调，包括：MMP-1、MMP-3以及MMP-9基因转录的增加，引起相关酶的蛋白合成增加, 使得组织内这三种酶的活力升高从而导致结缔组织的损伤。

人类MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12基因的上游启动子都至少含有一个AP-1 的结合位点。

在MMP-1、MMP-3以及MMP-9共同作用下，可以将皮肤内成熟的胶原纤维完全降解。

4.1.2AP-1抑制胶原蛋白的合成:UV照射除了可以造成胶原蛋白的降解,同时还可以抑制I 型胶原蛋白的合成,以及成熟胶原纤维的形成。

AP-1 可以抑制I 型胶原蛋白原的转录与表达，从而下调I型胶原蛋白的合成。

研究发现,UV照射皮肤后8h,I 型前胶原蛋白的mRNA口蛋白表达开始降低，到24h时, 真皮上层的表达基本消失。

4.2NF-kB:人类皮肤中的转录因子NF-kB是由P50/P65组成的,UV 照射可导致其活化[26] 。

生理情况下, 其存在于细胞浆内,由于与IkB蛋白的结合而处于非活化状态。

MMP-1 MMP-3以及MMP-9基因的上游启动子都有NF-kB的结合位点。

IkB激酶复合体可以磷酸化IkB,导致其与NF-kB分离,NF-kB活化进入细胞核调节靶基因（MMPs）的表达。

许多关于抗氧化剂和抗氧化酶过度表达的研究中发现,ROS是NF-kB活化的决定性调节因子。

4.3UV照射抑制TGF-B通路:UV照射诱导胶原蛋白的合成下调，也可经由TGF-B和其他细胞因子的旁路机制完成[27]。

TGF-P可以诱导主要的细胞外基质蛋白（胶原蛋白和弹力蛋白）的合成和分泌,同时抑制胶原蛋白降解相关酶的表达,包括:MMP-1和MMP-3 TGF-P受体复合体是由三种不同的蛋白组成的:I 型(TbRI)、II 型(TbRII)、III 型(TbRIII)受体蛋白。

TGF-P结合受体后，使得2个TbRI和2个TbRII结合,TbRI被磷酸化，再磷酸化Smac蛋白，激活的Smad2和Smad3与Smad4形成复合体,进入细胞核，从而调节目标基因的转录。

UV辐射所引起的TGF-B II型受体的下调，可降低Smad3的转录活性[28]。

研究证明,UV照射所产生的c-Jun蛋白可以与Smad3相互作用，作为抑制因子干扰Smad3的功能，这些机制共同作用导致了UV引起的胶原蛋白合成减少[29] 。

5 基质金属蛋白酶UV照射可以改变多种不同基因的表达，但在这些基因中,MMPs在皮肤光老化的病理生理机制中起了核心作用[30]。

表皮中的角质形成细胞和真皮中的成纤维细胞都可以出现MMP啲表达上调。

体外实验发现，通过激活AP-1,UV至少可以增加三种MM啲mRN廁蛋白水平，以及酶的活力。

它们包括：MMP-1,可以降解I 型和III 型胶原纤维[31];MMP-3, 可以降解基底膜中的IV型胶原纤维, 并部分降解其他胶原纤维[32];MMP-9, 可进解MMP-1所产生的胶原蛋白片段。

在这些MMP的共同作用下，可降解大多数皮肤结缔组织中的结构蛋白。

这种降解不仅导致大量胶原纤维片段的聚集, 还可以抑制细胞外基质成分的正常合成。