联合疗法中，不同分割剂量放疗对抗肿 瘤免疫的作用，有待进一步探索 局部放疗能触发针对特异性肿瘤抗原的
T细胞免疫反应
Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22
程序性细胞死因子PD-1 ,PD-L1为PD-1的配体，两者被称为检 查点分子，主要维持免疫系统对自身抗原耐受 PD-1主要在效应阶段，通过与其配体PD-L1和PD-L2作用在肿瘤 微环境中抑制T细胞功能。
抑制负性调节： — 抑制免疫系统负性调节，如TGFβ 免疫检查点抑制剂，anti-CLTA-4 antiPD-1
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY
2015，8
放疗协同免疫治疗的机制
射线致细 胞死亡 激活炎症信号 释放特异性Ag
激活固有免疫
激活特异免疫答
DC/NK/M1
T细胞为主
分泌免疫抑制因子
募集免疫抑制细胞
Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812–822.
肿瘤抑制免疫系统的机制－－代谢改变
糖代谢
谷氨酰胺 代谢
脂质代谢
Warburg 效应：即使供氧充足，肿瘤细胞不依赖线粒体 脂质代谢增强：肿瘤细胞高表达单酰基甘油脂肪酶 最终引起包括T 细胞在内的所有免疫细胞的代谢 内的氧化磷酸化（ OXPHOS ）供能，而选择糖酵解途径 （MAGL ），促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，调 谷氨酰胺代谢增强：肿瘤的“必需氨基酸” 发生重塑 节脂肪酸代谢网络促进癌症的发生 作为主要产能方式
放疗诱导形成原位疫苗，促进抗CTLA-4治疗效果
--放射治疗诱导急性炎症反应及 免疫原性细胞死亡， --形成促进抗肿瘤免疫微环境--肿瘤原位疫苗
Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22
抗CTLA-4治疗＋RT，两者具有协同效应
抗CTLA-4可通过ADCC作用清除肿瘤内 Tregs，增强抗肿瘤免疫 多项基础及临床研究表明，抗CTLA-4＋ RT，疗效明显优于单一治疗，优势互补
除图中给出的免疫分子外，目前发现补体片段如C3a、C5a 等也介入了放疗引起的免疫反应
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 Immunity , 2015，42, 767–777
肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制
抑制肿瘤抗原的递呈 免疫细胞活性异常调节
TME中T细胞的代谢重塑
Biswas SK, Immunity, 2015,43:435-449
效应T细胞是抗肿瘤免疫的“特种兵”
肿瘤抗原递呈给 T细胞 T细胞被激活， 并增殖分化成 效应T细胞和 记忆T细胞
肿瘤细胞释放 肿瘤抗原
效应T细胞识 别肿瘤Ag T细胞杀 灭肿瘤
Pennock GK. The Oncologist, 2015,20:812-822
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8
免疫检查点抑制剂：抗CTLA-4
局部放疗联合抗CTLA-4
肿瘤抗原提呈↑ 趋化因子上调↑ 抗原清除能力↑
放疗远位效应↑
伊匹单抗可封闭CTLA-4，解除其对T细胞的抑制，致肿瘤缓解
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8
放疗诱导DAMPs等 释放，活化DCs
放疗使CRT转移到细胞 表面，增强肿瘤抗原 MHC-1交叉提成作用
为初始T细胞提供共 刺激信号，交叉激活 CTLs
被交叉激活的CTLs， 诱导肿瘤细胞发生 免疫细胞死亡
Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763
放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制
此外，还可通过TGF-β, ROS ,RNI等消耗L-精氨 酸抑制CTLs
MDSCs 和TAMs分泌细 胞因子，抑制DCs，共 刺激下调，同时激活 Tregs，抑制CTLs
肿瘤新生血管异常，乏 氧诱导HIF-1，生成SDF-1， 后者趋化MDSCs 和TAMs， 释放大量炎症因子 MHC-1表达下调
射线致细胞死亡
DC提呈抗原 T细胞识别肿瘤Ag
产生抗肿瘤T细胞
2015，8
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY
放疗可改善T细胞抑制/阻遏状态
正向： ---重组肿瘤相关的巨噬细胞, 使 血管正常化 ---趋化因子↑，效应T细胞募集 ---提高肿瘤细胞MHC1、FAS受 体表达
肿瘤与免疫
Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763
对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞
Native NK ceii
与肿瘤相关的免疫细胞有T细胞（T效应、T辅助、T调节）、NK细胞、 巨噬细胞（M1、M2）、髓源性抑制细胞（MDSC）、DC细胞等
死亡
免 疫 耐受
Treg通过释放CTLA4抑制 CD8+细胞激活
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425
放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制
免疫原性细胞死亡（ICD）：特定化学药物或放射治疗时，肿瘤细胞释放 DAMPs，由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导 的肿瘤细胞杀伤效应
免疫检查点
例如CTLA-4 、PD-1
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY
2015，8
免疫阻斥型: T细胞浸润作用受阻，
致肿瘤组织中参与免疫调节的T细胞减少集↓ 放疗影响：血管正常化、趋化因子↑ 等使肿瘤中效应T细胞聚集 免疫靶点：促肿瘤抗原提呈回输效应 细胞、共刺激分子
肿瘤微环境中的免疫细胞－－代谢重塑
▷ 细胞外氨基酸↓ ，乳酸 堆积，饥饿→AMPK ↑ →TCR 表达↓，糖酵解↓ →效应T细胞↓ ▷ AMPK ↑ → 糖酵解↓ ， OXPHOSP ↑，FAO ↑，肿 瘤微环境中因子（TGF-β ， IL-10） ↑ →Treg细胞↑
代谢改变影响T细胞的 分化类型→免疫抑制， 肿瘤生长
RT+PD-L1增加肿瘤细胞对ICD的敏感性
单独应用抗PD-L1没有 明显的细胞毒效应
RT+PD-L1阻断剂可上调肿瘤细胞 MHC、FAS，增强其对T细胞介导 的细胞毒作用的敏感性
Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockade
---实验发现：大量T细胞浸 润对于PD-L1阻断疗法治疗 肿瘤有着很重要的作用 ---对于PD-L1阻断疗法阳性 的EGFR+肿瘤，使用LIGHT 与抗EGFR抗体的融合蛋白 可以增加肿瘤中T细胞浸润， 从而改善检查点阻断疗法耐 药性
前期和早期肿瘤病灶中功能异常的 T细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激 活的T细胞
持续的抗原接触导致了T细胞功 能异常，与微环境因素无关
Schietinger A et al., Immunity, 2016, 45:389-401
放疗对肿瘤微环境（TME）产生的影响
肿瘤 血管 免疫 系统 致血管内皮细胞损伤 诱导肿瘤血管新生
肿瘤细胞表达PD-L1 和 PD-L2，通过PD-1受体 抑制CTLs功能
CTLs—细胞毒性T淋巴细胞
Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763
对策：利用正性调节，抑制负性调节
体外扩增T细胞回输
免疫系统负性调节
肿瘤抑制 —
抗肿瘤T细胞再活化 运用正性调节 ： 过继细胞疗法ACT 再次激活T细胞抗肿瘤效应 免疫检查点
Haidong Tang,et al. Cancer Cell ,2016, 29:285–296
肿瘤组织中T细胞浸润贫乏的机制
B-链蛋白信号的激活和TH1 型细胞因子CXCL9、CXCL10 的沉默，致肿瘤CD8+T细胞 浸润贫乏，反之则T细胞浸 润增加
Weiping Zou, et al. Science Translation Medicine, 2016,8:328
3.策略：放疗联合免疫治疗的潜在靶点
免疫抑制型: T细胞活化功能受到抑制
TLR7激动剂+放疗：NCT01421017 TGF-β阻滞剂+放疗：NCT01401062
免疫抑制
原因： －－DC耐受、抗原性减弱、负向调 节因子高表达致T细胞活化↓ 放疗影响： －－抗原提呈、清除↑ －－肿瘤原位疫苗 免疫疗法： －－杀伤位点激动剂 －－回输效应细胞和共刺激分子 －－抑制/拮抗负性调节位点
抑瘤效应：T效应、T辅助、NK、DC、M1细胞 促瘤效应：T调节、M2、MDSC
Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763 Van de Burg SH,et al. Nature Rev Cancer,2016,16:219-233
对肿瘤生长具调控作用的免疫分子
放疗联合免疫治疗的策略因瘤而异
潜在靶点：根据肿瘤免疫表型分为
－－免疫阻斥型（immune
exclusion）增加T细胞募
T细胞浸润作用受阻，致肿瘤组织中参与免疫调节的T细胞减
－－免疫抑制型（immune suppression）增强T细胞活化
T细胞活化功能受到抑制 －－免疫检查点 抑制免疫功能 免疫应答不足/T细胞耗竭，抑 制
肿瘤免疫微环境与放射治疗
华中科技大学协和医院肿瘤中心 伍 钢 2016年8月27日－－长春
免疫与肿瘤的关系
免疫逃逸：肿瘤细 胞发生更多的突变 导致不可控性生长、 侵袭、转移 免疫平衡：免疫表 型发生转化的肿瘤 细胞能逃避CTLs的 杀伤 免疫清除：肿瘤细胞 被CD8+CTLs特异性识 别，通过细胞毒性机 制对其杀伤