中药发酵的研究进展曾庆文(综述)　曹　军(审校)【摘要】　生物转化,是指运用生物工程方法,通过微生物、植物、动物细胞及其酶体系,将一种外源化合物转化成另一种结构上相关的化合物。

其实质上是应用生物体内的酶体系,催化外源物质进行结构改造的有机化学反应。

发酵法是生物转化法中的一种重要方法。

近年来,在中药的研究开发中,越来越重视生物转化技术,本文将对此进行综述。

【关键词】　生物转化　发酵　中药 生物转化在我国很早的古代就有应用,如酿酒和制醋。

生物转化中的发酵工艺是传统中药加工炮制的重要方法之一,早在千余年前,我国已开始用发酵方法制药,直到现在临作者单位:黑龙江中医药大学02级研究生邮 编　150000 收稿日期　2004-11-01床仍在应用的发酵中药制品有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黄等,其工艺均为固体发酵。

如半夏曲的制造,《本草纲目》记载:“半夏研末,以姜汁、白矾汤和作饼,楮叶包置篮中,待生黄衣,晒干用。

”其性味苦辛、平,能痰止咳、消食积、治泄泻[1]。

由于其疗效确切,至今对六神曲、半夏曲和淡豆豉等仍在进行工艺改进研究,并取得相应成绩。

现代生物转化研究一般认能力,常处于惊骇之中,因此,病人对生命安全担忧成为焦虑的主要来源,并随着病情的反复进一步加重焦虑症状[12]。

1.8　SAS与其他疾病　除上述疾病外,SAS尚与胆石症、抑郁症、肥胖症、哮喘、痴呆关系密切[4]。

有关报道显示SAS与内分泌功能紊乱疾病如甲状腺功能低下、肥胖、阳痿、肢端肥大症等有关[12]。

SAS患者反复低氧血症可使丘脑-垂体-甲状腺轴系调节功能紊乱,促使甲状腺激素释放减少,从而使甲状腺功能下降。

也有部分患者是先有甲状腺功能降低后有SAS,甲状腺机能下降患者中约有半数可发生SAS。

另外SAS常伴发肥胖,而肥胖者容易伴发SAS,两者可能存在共同的发病因素,特别是内分泌改变,如体内含有较多的雄性激素和游离雄性激素及游离雌激素E2时,可引起上身肥胖,上身肥胖者易患SAS。

另外,有关报道指出,胰岛素代谢紊乱和血中瘦素浓度增高在肥胖与SAS关系中可能起某种作用。

综上所述,SAS与老年人常见疾病关系密切,常互为因果,故预防和及时治疗本病,不仅可以提高老年人的生活质量,而且对于预防并发症的发生具有重要意义。

2　预防要点2.1　预防和控制肥胖　有关报道指出,SAS伴有肥胖者,如降低体重5%～10%,对改善症状、减少呼吸暂停、提高血氧饱和度有肯定疗效[14]。

故应预防肥胖,对肥胖者应协助其改善饮食,加强运动指导,以达到减肥目的。

2.2　保持呼吸道通畅　酒精和镇静剂可降低上呼吸道周围肌肉的运动,增加睡眠呼吸障碍的发生,故SAS患者睡前必须避免饮酒和服用镇静剂。

另外平卧睡眠时,因舌根后坠造成气道阻塞,故应劝告病人采取侧卧位睡眠,以缓解症状。

同时应重视治疗与本病有关的疾病如甲低、扁桃体肥大、悬雍垂过长等。

2.3　重视对本病的诊断　本病的诊断具有特殊性,如老年人反应性差,主诉不确切;本病常见症状常被自己(包括家属)或医师误认为是衰老表现,而不作进一步检查,造成长期漏诊;本病常与多种疾病并存,症状相互掩盖,病情复杂,而一般临床医生仅注意各系统疾病诊治,忽略了SAS的诊断以及本病与各系统疾病之间的相互关系。

基于本病的危害性,临床医生及老年人家属应对其予以足够的重视,故有下列任何一点均应建议老年人做多导睡眠图检查,以求早期诊断。

1)肥胖、打鼾重,并有鼻咽口腔解剖异常。

2)白天严重嗜睡,认知障碍明显,晨起肢体活动不灵活;夜尿多与泌尿系统疾病程度不平行。

3)夜间心律失常多于白天,血压早起高、波动大、不易控制。

4)肺动脉高压,红细胞增多原因未明。

总之睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是一种严重影响老年人健康的慢性疾病,临床医护人员必须对其给予高度的重视。

参　考　文　献[1]　Y oung T,Palea M,Drmpsry J,et al.The occurrence of sleepdisordered breat hing among middle-aged adult s[J].N EngI JMed,1993,328:1230-1235[2]　朱汉民.全科医学常见健康问题(老年问题分册)[M].北京:科学出版社,1999:62[3]　陈文彬.诊断学[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2001:144[4]　慈书平,许圣宣,郭俊武,等.老年人睡眠呼吸暂停综合征与多器官疾病关系的研究[J].实用老年医学,2003,17(6):304 [5]　黄席珍.阻塞性睡眠呼吸暂停低授通气综合征与心血管疾病[J].老化老年医学杂志,2002,21(1):10[6]　慈书平,江时森.睡眠呼吸暂停与多系统器官损害研究进展[J].中华结核和呼吸,1997,20(1):39[7]　吕冬青,陈名峰.脑梗塞并发睡眠呼吸暂停综合征的临床观察[J].心脑血管病防治,2004,4(1):39[8]　慈书平,周子其.阻塞性呼吸暂停综合征临床表现及漏诊误诊[J].中国实用内科学,1998,18(4):199[9]　张希龙,殷凯生,苏梅,等.阻塞性睡眠呼吸暂停患者血栓形成的高危因素的观察[J].中国现代医学杂志,2003,13(21):52 [10]　肖高辉.糖尿病与睡眠呼吸障碍[J].中华老年医学杂志,2000,21(1):12[11]　蔡柏蔷.睡眠呼吸障碍疾患与慢性阻塞性肺疾病[J].中华老年医学杂志,2002,21(1):8[12]　成守珍,严英硕,周燕斌,等.睡眠呼吸暂停综合征病人焦虑程度的调查与对策[J].现代临床护理,2003,2(3):28[13]　Findlley L,V vnverzagt M,Guohu R,et al.vigilance and auto2mibile accident s in patient s wit h sleep or narcolepsy[J].Chest,1995,108:619[14]　白碧荣,焦春丽,黄平.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的健康教育[J].激光杂志,2003,24(6):60・545・齐齐哈尔医学院学报2005年第26卷第5期为始于巴斯德时代,但工业化微生物转化最重要的里程碑是在二十世纪50年代利用微生物对甾体化合物的结构改造。

后来,随着现代生物技术的发展,生物催化剂催化的生物转化技术代替了某些传统的化学反应工艺[2]。

中药发酵的目的主要为了改变药物原有性能,产生新的治疗作用(如淡豆豉、豆黄),或增强原有疗效(如半夏曲),扩大用药品种。

中药发酵技术的典型特点就是生物转化[3]。

生物转化具有反应条件温和、高效、低毒、低残留等优点。

利用微生物转化较之化学转化有以下优点:1)反应定向,副反应少,产物较单一。

因为微生物的酶不仅能识别特定基团的化学性质,而且可以识别基团的特定位置。

2)酶促反应条件温和。

3)利用微生物转化可能完成化学方法难以进行或不能进行的化学反应[4]。

生物转化一方面可以按照微生物中所含有的某种酶定向地转化某种药物向预先的方向,如已知某种微生物含有某种酶,而这种酶可使某种化合物的结构发生羟化或脱氢等反应,从而产生新的化合物。

另一方面微生物也会形成丰富多样的次生代谢产物,它们有些本身就是功效良好的药物;或以中药中的有效成分为前体,经微生物的代谢可以形成新的化合物,或微生物的次生代谢产物和中药中的成分发生反应形成新的化合物。

微生物次生代谢产物可以和中药的有效成分发生复方、协同作用。

微生物在中药的特殊环境中也有可能会产生新的代谢反应,因为中药中的某些成分可能对微生物的生长和代谢有促进或抑制作用,从而改变微生物的代谢途径,进而形成新的成分。

微生物的分解作用,从而降低药物的毒副作用,如棉籽饼经微生物发酵后可以脱去有毒物质,从而可以用作牲畜饲料[5];也有可能经微生物的分解作用使原来不易消化吸收的大分子物质经微生物的转化变成小分子后易于肠粘膜吸收,使血液中的有效成分迅速达到有效浓度。

有些发酵用的微生物本身就是很好的药物,如双歧杆菌。

他们本身就可产生对人体有保健作用的物质,再和某些药物作用后就可能达到良好的治疗作用[6]。

微生物容易诱变,可以根据需要,运用现代生物技术对微生物进行改造,使之更适合中药发酵的需要。

生物转化规律还可指导新药的结构修饰,从而获得高效长效的下一代新药,例如从硝苯啶到络活喜,就说明生物转化研究与新药开发的重要关系。

现代生物技术首先在微生物体中得到运用,也是基因工程等技术最成熟的领域。

目前我国在生物转化领域的研究仍然多限于抗生素、维生素、氨基酸等少量药物的生产,来源于生药的活性成分的生物转化研究仍处于起步阶段。

关于中药发酵的报道也不多见。

在最近的几年,董枚,郭芳[7]等报道,将传统方六味地黄汤发酵,其发酵液对小鼠肝癌具有显著的抑制作用,六位地黄发酵液0.3g/kg连续给药两周,可显著抑制小鼠肝癌H22的生长,抑瘤率为30%,而同等剂量的六位地黄煎剂无明显的抑瘤作用。

而且,六位地黄发酵液和六位地黄煎剂对环磷酰胺造成的小鼠骨髓抑制,均有升高外周血白细胞的作用,六位地黄煎剂组及发酵液组的白细胞数较模型对照组显著升高(P<0.01),且六位地黄发酵液组的白细胞数比煎剂组多(P <0.01)。

在免疫调节方面,六位地黄发酵液的功效明显优于六位地黄煎剂。

具体表现为,六位地黄发酵液给小鼠灌胃给药300mg/kg,每日1次,连续给药两周后,六位地黄发酵液较六位地黄煎剂对迟发变态反应明显增强(P<0.05),半数溶血值明显升高(P<0.05)[8]。

说明发酵液在增强小鼠的细胞免疫和体液免疫功能上明显优于六位地黄煎剂。

近年来,对传统的发酵制药方法也在不断的进行改进[9-12]。

如对五倍子发酵的现代方法,克服了传统方法操作繁琐,菌种不纯,针对性不强,周期较长,结果评判主观,发酵效率低及一致性差等缺点。

新方法经过试验研究,采用适合细菌生长最适温度,适度,p H值,及各种原料的最佳组合。

各种条件采用机械控制,避免了主观化。

而且,对药物机理方面的研究也更加深入。

如对五倍子的发酵,研究发现发酵后可产生没食子酸,产生抗菌,抗病毒,抗真菌,抗肿瘤,抗过敏及利胆和支气管扩张等新的药理作用。

而未发酵的五倍子却没有这些作用[13]。

也有人根据某种微生物所含有的某种酶对中药单体进行定向的转化。

如董阿玲[1]通过选用能对结构与人参皂苷有一定相似性的底物发生转化的菌株,从而探索建立起对人参皂苷的微生物转化体系。

另外,先前对人参总皂苷的研究多是体内肠道菌转化进行研究的,因此董也选用了8种肠道常见菌。

用真菌将中药三七中的重要成分人参皂苷Rb1和Rg1进行转化,转化后的产物Rg3和Rh1产生了新的药理作用:显著的促神经生长作用。