调节并刺激细胞 增殖、肿瘤生长
GIST的病理学诊断流程
多数情况下，激酶基因突变是主要的 致瘤事件
－KIT：80％-85%1 －PDGFRA：7％2
－野生型（无法检测到的突变）：10-15%
1. Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825. 2. Heinrich MC et al. Science. 2003;299:708-710. 3. Trent JC et al. Curr Opin Oncol. 2006;18:386-395.
抗血管生成制剂贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤 部位没有关系。
但抗EGFR靶向治疗的疗效和部位就存在很明显的关系， 在左半结肠中，不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗，与单纯 化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，抗EGFR均能带来 显著获益；反之，在右半结肠，与单纯化疗相比，抗 EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；贝伐单抗 在右半结肠的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。
1 每一例病理确诊胃癌的患者均需接受HER-2检测，必要时 需重复活检
2 转移灶或复发灶如能获得标本，建议重新进行HER2检测
(三) 非小细胞肺癌
肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第 一位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（ NSCLC）。NSCLC患者的5年生存率约为15%， 约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期。分子靶 向治疗已成为NSCLC治疗的研究热点。
甲状腺癌的遗传学改变包括：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通 路及磷酸肌醇 -3- 激酶（PI3K）/AKT 信号通路。
在这些非重叠的遗传学改变中，70%的甲状腺乳头状癌（PTCs） 证实发现了BRAF、RAS、RET/PTC 癌基因；70%的甲状腺滤泡癌 （FTC）证实发现了 RAS 及 PAX8/PPARc 癌基因；低度分化及未 分化癌中可见 TP53 及 CTNNB1 癌基因。
西妥昔单抗
阻断EGFR 二聚化
如VEGF VEGF 血管生成
基因转录 细胞周期进程
存活
增殖
转移
RAS野生型结肠癌的一线靶向治疗， EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者
这个“仅限于左侧肿瘤”的限定仅用于一线治疗， 在二线及后续治疗中，对EGFR单抗的使用是没有限 制原发瘤部位的，也就是说，根据NCCN2017指南 ，RAS野生型右半结肠癌在二线以后还是可以使用 EGFR单抗的。
的预防和早期诊断具有重要意义。
HER-2基因
HER-2: 又名C-erbB-2, HER-2/neu，为原癌基因,编码具有酪氨酸激酶活性 的跨膜型生长因子受体，是人类肿瘤中发生改变频率最高的癌基因之一。 25-30%的乳腺癌存在 HER-2基因的扩增
Her-2与乳腺癌
HER-2扩增的患者预后更差 正确判断Her-2状态与治疗 Her-2扩增的患者能明显受益于Hercepetin（曲 妥珠单抗）的治疗。
(一) 乳 腺 癌
分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位
放疗
放疗
放疗
化疗+靶向治疗 手术 化疗+靶向治疗 化疗+靶向治疗
内分泌治疗
内分泌治疗
新辅助治疗
辅助治疗
早期或部分局部晚期 (可手术)
内分泌治疗
一线/二线/三线 姑息/挽救性治疗
晚期 (复发或转移)
乳腺癌相关分子标记
HER-2 TOP2A BRCA1/2
非小细胞肺癌相关分子靶点
• EGFR
1
• EML4-ALK
2
• ROS1
3
4 • MET
非小细胞肺癌治疗的靶点与靶向药物
靶向药物
易瑞沙（吉非替尼）、 特罗凯（埃罗替尼）、 阿法替尼、AZD9291 赛可瑞（克唑替尼）
EGFR
靶点
ALK、ROS1
帕姆单抗
PD-L1
阳性率 EGFR(30-50%)
ALK(5%) ROS1(1%)
精准医学及靶向治疗
哈医大一院 病理科
戚基萍
2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲 中提出了“精准医学计划”。在精准医学计划中，肿 瘤的精准医疗是“重中之重” 。
分子检测——精准诊断——精准医疗
What is Molecular Pathology?
Pathology: is the study of diseases. Molecular biology: 研究分子在生物系统内的
甲状腺癌分子标记与检测意义
分子标记 BRAF
检测意义
1.可以对甲状腺癌进行分子诊断。 2.对甲状腺癌患者的预后进行预测。
检测方法 ARMS,基因测序
RET/PTC RAS
RET 基因重排与区域淋巴结转移高发呈正相 基因重排 关。
RAS 可作为癌细胞亚型的一个标记，可以 显示形态学分化良好但已有潜在转移及去
没有主流突变，且PD-L1表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。
（四）结直肠癌
中国结直肠癌发病率、死亡率仅次于肺、胃、肝 癌位于第四位。
结直肠癌死亡/发病比 57.5%。 每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐
年增加。
ห้องสมุดไป่ตู้直肠癌的靶向药物与靶点
贝伐单抗
配体
TGFα
EGF
EGFR
HER2的FISH检测具有较高的准确性、 灵敏度和特异性，所以其结果在不同实 验室间一致性较高。但是FISH检测也有 一定缺点，该方法受到检测者专业知识 和实验室条件的限制，且目前FISH检测 试剂价格较高。
近期我国启动了大规模的“HER2检测 质控认证项目”，促进国内HER2检测 的规范化，提高检测的准确性和治疗 的针对性。从某种意义上讲，病理科 医生和临床医生一起决定着患者的命 运。
有条件者，可检测相关的分子标志物。
根据不同遗传学特点---新的病理亚型分类
中国黑色素瘤基因突变情况
BRAF突变率约25%，90%为V600E突变 C-KIT突变率约11%，扩增率约8%
（七）胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumors, GIST) 起源于胃肠道间质干细胞（Cajal细胞）的肿瘤，由未分
肿瘤靶向治疗的三个层次
器官靶向： 某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤 的介入治疗、射频热疗等。
细胞靶向： 只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内 后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭 肿瘤细胞。
分子靶向： 针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为 靶点的治疗（阻断癌细胞信号传导通路中某一个分 子靶点），抑制肿瘤细胞生长的方法。
分化的癌灶。
ARMS,基因测序
PAX8/PPARc
在组织学或者细胞学样本中检
FISH
测 PAX8/PPARc 对进一步的诊断分析提供了
暗示。
(六)黑色素瘤
病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准
免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。 S-100、HMB-45 和波形蛋白( Vimentin) 是诊断黑色素 瘤的较特异指标。 另外，HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100 更 具特异性。
正常生物学特性和行为的反应，如DNA复制、 转录、翻译等。 Molecular pathology: 用分子生物学技术来解决 病理和临床问题的知识和技术。
分子病理学在临床中的应用
诊断（diagnosis） 评估和预测药物治疗反应（prediction）
分子诊断是肿瘤病理诊断的新概念
病理形态 免疫表型 分子遗传学 临床特征
V600E突变时，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗是无效的。
3. RAS野生型mCRC的一线靶向治疗，EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者 4. 右半结肠癌预后显著差于左半结肠，与治疗手段无关 5. 贝伐单抗在左、右半结肠癌中均能获益
结直肠癌相关分子靶点
KRAS NRAS BRAF
（五）甲状腺癌
HER2检测与胃癌
ToGA实验研究结果：
① 810名胃癌病人有HER2基因的扩增，约占参与实验总人 数的22%； ② 晚期胃癌接受标准化疗联合Herceptin治疗的患者，平均 生存期达到13.8个月，高倍扩增者甚至可达16个月，并将 病人的死亡风险降低26%。
ASCO会议提出晚期胃癌患者在确诊时都应接受HER2检测 Herceptin将成为HER2阳性晚期胃癌患者的治疗选择
BIDC,NOS
HER2 +++
HER2-FISH +
9
精准医疗（Precision Medicine）是以个体化 医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步 以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发 展起来的新型医学概念。
分子检测 精准诊断 精准医疗
在未来的病理报告中，不仅提供准 确及时的活检组织病理诊断，还要 结合分子病理精准诊断，为患者和 临床医师提供预后判断以及哪种药 物对哪类患者非常有效的重要预测 信息。
结直肠癌的靶点与靶向药物
靶向药物
靶点
突变率
检测意义
爱必妥（西妥昔单
KRAS/NRAS、 KRAS（40%）
抗）、
BRAF
NRAS(5%)
维克替比 （帕尼单抗）
BRAF(10%)
KRAS/NRAS、BRAF 突变导致对爱必妥 （西妥昔单抗）、 维克替比 （帕尼单 抗）无效
1. 所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS基因检测（KRAS和NRAS）。至少进行KRAS 基因第 2号外显子检测，只要有可能，专家推荐进行KRAS 其他外显子及NRAS基因检测。 只要有RAS基因突变，西妥昔单抗及帕尼单抗就不再适用于此类患者的治疗。 2. 具有V600E BRAF突变的患者，似乎预后更差。目前有限的资料提示，患者存在