化妆品中功能性物质的渗透传导系统（综述）广州捷诚化妆品技术研究所 朱杰连近年来，随着化妆品科技和生物科技的快速发展，大量的特殊功能性物质及大分子制剂进入了化妆品领域，使化妆品的使用功能得到进一步的提升和拓展，形成了不同使用方向的功能型护理用品。

然而，这些功能性物质和大分子在化妆品中大多难以发挥应有的作用。

原因是大多数功能物质和生物大分子制剂在皮肤角质层屏障作用下难以渗入皮下，而无法与皮肤受体发生作用，这是目前大多数功能型化妆品功效不理想的主要原因之一。

在功能化妆品研究中，功能性物质的理化性质有严格的要求，如适宜的溶解性、分子量、较低的熔点、适宜的油-水分配系数及pH等。

而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。

皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。

人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加：足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后。

由于皮肤的屏障作用，使大多数功能物质．即使剂量低、功效高的物质，透皮渗透速度也难以满足功效需要。

因此克服皮肤屏障作用，促进功能物质在一定时间内透皮渗透达到作用量，是功能型化妆品开发研究的关键课题之一。

一、功能物质在皮肤上的渗透传导机理在功能物质的渗透传输系统中，物质运转是一个不可逆非平衡态热力学过程，其渗透速度和渗透率与物质的理化性质、皮肤特性及外力场等因素有很大关系。

一般情况下，渗透传导速率满足Fick’s的第一扩散定律：J Z =P Z⊿C Z （1）其中：⊿C Z为皮肤两侧的浓度差，P Z为渗透系数：P Z＝K Z.D Z/H Z （2）式中：K Z为功能物质在角质层的分散系数；D Z为扩散系数；H Z为角质层厚度。

由（1）式和（2）式可见，功能物质在皮肤上的渗透率与该物质的性质（K Z）有关，还与物质的浓度（C Z）和皮肤角质层厚度（H Z）有关。

借鉴医学领域的研究成果可以发现，功能物质在皮肤上的渗透传导是通过以下途径进行的：1 物质通过皮肤动脉通道、角质层转运(包括细胞内扩散、细胞间质扩散)和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层吸收，从而进入肌体组织。

2 皮肤穴位处的物质吸收。

与别处皮肤相比，穴位处皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于物质的透皮吸收。

3 粘膜处物质的吸收。

如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为医药外用的常见给药部位，粘膜没有角质层，活性物透入较容易、速度快。

现在有些品牌的保健品已经研制成舌下喷剂的给药方式。

但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，这是需要注意的。

4 水合作用。

角质层的含水量为环境相对湿度的函数。

皮外贴膜，可以在局部形成一种水份难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层含水量由5～15%增至50%。

角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于物质穿透，实践证明，功能物质的透皮速率可因此增加4～5倍。

5 表面活性剂或透皮促进剂的作用。

如产品中含表面活性剂，可促进物质被动扩散吸收，增加表皮类脂膜对物质的透过率；月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亚砜等均有显著的促进大多数亲水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。

它们可能是通过增加类脂骨架无序性而增加角质的非均匀性来打开新的渗透途径，从而促进物质的渗透。

有报道说Azone可增加角质松动性，使角质层的类脂质产生不规则排列，且可使毛囊口拓宽，有利于药物通过角质层吸收。

据周金煦等人用2%Azone水溶液对小鼠皮肤表面超微结构改变的研究中，发现部分表皮出现小裂隙，有的孔穴长达2～4um。

6 芳香性药物的促进作用。

现代离体皮肤试验表明：芳香性物质敷于局部，可使皮质类固醇透皮能力提高8～10倍，这也是现代香熏理疗保健的理论基础。

二、物质渗透传导的动力学因素由Fick’s的物质扩散定律可知，影响物质渗透传导的主要因素有物质的性质、浓度和角质层厚度。

那么它们之间又有着怎样的内在联系呢？有学者采用Franz扩散池，以离体兔皮为透皮屏障，用高压液相色谱法测定不同透皮促进剂对Gli（一种治疗糖尿病的药物）的透皮速率、透皮时滞和渗透系数等透皮吸收动力学参数。

实验方法及结果1. 离体皮肤的制备将新西兰家兔(雌性) 的腹部毛用电动剃须刀剃干净,处死。

立即剪取腹部皮肤,仔细剥离皮下脂肪层和结缔组织,用生理盐水冲洗干净,置于生理盐水中,于低温冰箱保存备用。

实验前自然解冻,并用生理盐水浸泡0.15 h.2 渗透扩散装置和实验方法采用改良Franz双室渗透扩散装置,离体兔皮固定在扩散池和样品池之间,使角质层面向扩散池。

扩散池中加入 Gli和不同组分透皮吸收促进剂的乙醇溶液;接受池内放置接受液;透皮实验开始稳定20 min 后,于1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,8 ,10 ,24 h 从接受池取样2 ml ,同时补充等体积同温的空白接受液。

样品液进行预处理,自动进样10μl 作HPLC 分析。

测得的样品峰面积,用标准曲线方程换算成药物浓度,按以下公式计算累积渗透量Q 。

其中, c n :为第n 个取样点浓度(μg/ ml) , c i 为第i 个取样点浓度, A 为扩散渗透面积(cm 2) 。

以Q 值为纵坐标,时间t 为横坐标进行线性回归分析,其斜率即为透皮速率常数J (μg ·cm - 2·h - 1) 。

增透倍数Er = J / J 0 ( J 0 :未加透皮吸收促进剂的渗透速率) ,渗透系数Kr (cm ·h - 1)= J / c 0 ( c 0 :扩散池中的药物初始浓度,μg/ ml) 。

3. 单一促进剂对Gli体外经皮渗透的影响取6 份浓度为5 mg/ ml 的Gli乙醇溶液,其中5 份按体积比分别加入3 %的氮酮(Azone) 、丙二醇(PG) 、油酸(OA) 、卡必醇(Carbitol) 和N 2甲基222吡咯烷酮(NMP) 5 种透皮促进剂,一份不加促进剂作为空白。

将混合好的溶液加入夹有兔皮的扩散池中,研究上述5 种促进剂对Gli透过作用的影响。

计算不同透皮促进剂的透皮速率常数J ,增透倍数Er 和渗透系数Kr 。

实验结果表明,与空白比较,单独使用油酸, N 2甲基222吡咯烷酮和氮酮可使Gli的透皮吸收速率依次增加,对药物的透皮吸收促进作用依次增大,其中氮酮还具有较短的透皮时滞。

相反,丙二醇和卡必醇则使Gli的透皮速率减小,阻滞活性物的渗透。

这5 种透皮吸收促进剂对体外经皮渗透的影响如图14. 复合促进剂合用对Gli体外经皮渗透的影响i=1取11 份浓度为5 mg/ ml 的Gli乙醇溶液,其中10 份按体积比(3 %∶3 %) 分别加入下列10 种不同组成的复合透皮促进剂:氮酮和油酸(组成1) ;氮酮和丙二醇(组成2) ;氮酮和卡必醇(组成3) ;氮酮和N2甲基222吡咯烷酮(组成4) ;油酸和N2甲基222吡咯烷酮(组成5) ;油酸和丙二醇(组成6) ;油酸和卡必醇(组成7) ;卡必醇和N2甲基222吡咯烷酮(组成8) ;卡必醇和丙二醇(组成9) ;丙二醇和N2甲基222吡咯烷酮(组成10) 。

另一份按体积比(3 %∶6 %) 加入复合透皮促进剂氮酮和油酸(组成11) 。

将混合好的溶液加入夹有兔皮的扩散池中,研究上述11 种不同组成的透皮促进剂对Gli透过作用的影响。

并计算不同组成透皮促进剂的透皮速率常数J ,增透倍数Er 和渗透系数Kr 。

结果发现，当透皮促进剂合用时对药物的透皮吸收作用明显表现出两种效果:组成1～6 具有促进效果(增透倍数大于1 ,见图2) ,组成7～10 则具有阻滞效果(增透倍数小于1 ,见图3) 。

其中,氮酮和油酸在体积比1∶1 (组成1) 时,对Gli的透皮促进效果最为显著,增透倍数Er ,同时透皮时滞较短;但当两者体积比为1∶2 (组成11) 时,尽管透皮时滞几乎没变,活性物的透皮吸收速率却下降了许多倍。

氮酮和油酸单独使用以及合用(1∶1) 时, Gli在第10 小时取样点的样品HPLC 色谱比较图如图4 所示。

5. 不同促进剂促渗效果考察结果显示,在单独使用时,卡必醇和丙二醇对Gli的透皮吸收具有阻滞作用,油酸、N2甲基222吡咯烷酮和氮酮则具有促进作用,增渗强度依次增大。

氮酮对Gli表现出了优良的促渗作用。

一般认为,促进剂的作用效果与它们的作用机理直接相关。

氮酮对亲水亲油性的许多物质均具有透皮吸收促进作用,它作用于细胞间类脂膜双分子层,使其致密性改变,流动性增加。

N2甲基222吡咯烷酮属于角质保湿剂类促进剂,能增强角质层与水的结合能力,增加透皮量;还能够插入和破坏脂质分子中间部位碳链排列的有序性。

油酸与皮肤中的脂肪酸有相似的结构,其双键不对称性能使脂质分子层产生扭转效应,形成微孔, 增加物质通过角质层的渗透性。

实验表明改变皮肤角质层的分子排列有序性,增加类脂流动性是促进经皮渗透的重要途径。

三、在功效型化妆品中如何建立渗透传导系统通过对化妆品在皮肤上行为的研究，发现采用物理方法和化学方法均可促进活性物的透皮吸收。

物理法主要包括：离子导入法、超声促透法、电致孔法、生物驻极体技术和激光微乳技术。

在此不作论述。

化学法更多的偏重于透皮吸收剂的研究和应用。

对渗透传导系统和透皮吸收剂的研究，目前在医药领域开展得比较多。

在化妆品领域，目前可以借鉴医药研究的方法和成果，研究不同透皮吸收促进剂化对妆品用各种功能物质的促渗作用。

透皮吸收促进剂（简称促透剂）系指可以加快物质穿透皮肤的速度而不对皮肤形成严重刺激和损害的物质。

其作用机制主要是通过可逆性改变皮肤角质层结构来渗透进入皮肤，并降低物质经过皮肤所受阻力，达到促进活性物渗透吸收的目的。

在进行新产品开发选择透皮吸收剂时，应同时注意以下几方面的因素：（一）身体部位及皮肤状况1.应用部位、表皮各层的厚薄、毛孔的多少等与物质的渗透吸收有关。

如儿童、妇女的皮肤对刺激性物质的耐受性较成年男子为差，颜面皮肤也不宜采用刺激性强的物质。

2.皮肤经过洗涤清洁后，角质层上粘附的皮脂和污垢以及毛囊、皮脂腺出口堵塞物被洗掉，会增加物质透入的机会。

3.皮肤的温度与湿度，湿度高时使皮脂粘度降低，局部血液循环加快，都有利于物质的吸收；皮肤在潮湿情况下，也有利于物质的渗透吸收。

因此化妆品中所含的水对活性物吸收有一定的作用。

4.病变皮肤，有时能加快药物的吸收。

如有糜烂的皮肤，湿疹、脂溢性皮炎、受损的皮肤等，因为没有角质层，可加快活性物物的渗透吸收。

（二）功能物质的性质：物质的溶解性，亦即在油与水中的分配系数对透皮吸收是很重要的。

有人应用收缩血管检定法研究了β-地塞米松及其23种酯类药的局部活性。

结果与这些酯类在油水中的分配系数有关。

分配系数越大(油溶性越大)越有利于活性物的吸收。

皮肤具有类脂膜的性质，因此脂溶性药物比较易于吸收，如水杨酸、酚类药物，维生素A、D、K以及激素药物都是较易吸收的。

也有人认为皮肤细胞是类脂性的(非极性强)，而组织液则又是极性的，因此活性物需要既具有脂溶性又要具有水溶性(同时具有非极性及极性基团)，才容易穿透皮肤而被吸收。