第二节
抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置， 抗代谢药物在化学治疗上具有重要位置，它们与烷 化剂都是肿瘤化疗常用的药物 化疗常用的药物。 化剂都是肿瘤化疗常用的药物。 分子生物学研究揭示：嘧啶、 分子生物学研究揭示：嘧啶、嘌呤和叶酸等类化合物 是合成DNA所必需的物质，此类 原料）物质缺乏，细胞的 所必需的物质， 原料） 是合成 所必需的物质 此类(原料 物质缺乏， 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 分裂和增殖就会停止，甚至死亡。 作用机理—抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物,阻滞 作用机理 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 阻滞 抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物 DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失， 生物合成、 生物合成 结果导致肿瘤细胞功能丧失， 从而抑制了肿瘤的增殖。 从而抑制了肿瘤的增殖。 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似， 抗代谢药的结构与这些正常代谢物在结构上很相似，但 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、 它们是假代谢物，当其掺入到生物大分子、形成无功能的 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。 伪生物大分子时，就达到了干扰细胞正常代谢的目的。
结构通式： 四、 结构通式： ①氮芥类 ②亚硝基脲类 ③尿嘧啶类
了解增加抗癌药选择性 降低毒性的方法 增加抗癌药选择性， 的方法。 五. 了解增加抗癌药选择性，降低毒性的方法。并能举一实例 ① 酰化 ② 前药 如： 氮甲。 氮甲。 环磷胺、替加氟等。 如： 环磷胺、替加氟等。
了解抗癌药的发展趋势。 了解抗癌药的发展趋势。
结构改造: 为了减少氟尿嘧啶的副作用， 结构改造 为了减少氟尿嘧啶的副作用，研究了 它的衍生物， 它的衍生物，其中发现不少毒性小治疗效果 好的抗肿瘤药物。 好的抗肿瘤药物。 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） 例如： 替加氟（呋喃脲嘧啶） （222页） 页 疗效比氟尿嘧啶强2倍 疗效比氟尿嘧啶强 倍， 毒性。 而仅有其 1 / 6毒性。 毒性 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物。 另外，在此基础上又研发出胞嘧啶衍生拮抗剂： 嘌呤类拮抗剂： 6-MP （224） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤（225） 叶酸类拮抗剂： 甲氨蝶呤
（一）嘧啶类抗代谢药物： 5-氟尿嘧啶 嘧啶类抗代谢药物： 氟尿嘧啶 5-FU
O
OH N
尿嘧啶
HN O HN
F F
HO
N
理化性质： 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。 理化性质： ① 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。 （酚 型） ② 在空气及水溶液中都非常稳定，但若在强碱、 在空气及水溶液中都非常稳定，但若在强碱、 内酰脲） 则易开环，同时药效显著减小。 则易开环，同时药效显著减小。（烯、内酰脲） 221页 作用特点：抗瘤谱比较广，疗效好，但毒副作用较大。 作用特点：抗瘤谱比较广，疗效好，但毒副作用较大。 临床用途：可治疗多种恶性肿瘤，是治疗实体肿瘤的首选药物。 临床用途：可治疗多种恶性肿瘤，是治疗实体肿瘤的首选药物。 首选药物
（二）嘌呤类抗代谢药物： 嘌呤类抗代谢药物：
6-巯嘌呤 巯嘌呤
NH2 N N N NH
NaSO3
SH N N N NH
腺嘌呤
几乎不溶于水，遇光易变色。 理化性质： 几乎不溶于水，遇光易变色。
作用特点： 毒性较大，显效慢，可产生耐药性。 作用特点： 毒性较大，显效慢，可产生耐药性。
（我国研究人员合成了巯嘌呤的前体药磺巯嘌呤钠， 我国研究人员合成了巯嘌呤的前体药磺巯嘌呤钠， 研究人员合成了巯嘌呤的前体药磺巯嘌呤钠 增加了药物的水溶性，且显较快，毒性较低。） 增加了药物的水溶性，且显较快，毒性较低。）
抗代谢药物是合成DNA、RNA的酶抑制剂 、 抗代谢药物是合成 的酶抑制剂
酶
胸腺嘧啶合成酶 腺酰琥珀酸合成酶 肌苷酸脱氢酶 嘧 啶 嘌 呤 叶 酸 二氢叶酸还原酶
药 抑制
嘧 啶拮抗剂 嘌 呤拮抗剂 叶 酸拮抗剂
DNA、RNA 、 阻碍合成代谢途径 抑制DNA、RNA的合成 、 抑制 的合成
原料
阻碍肿瘤细胞生长、 阻碍肿瘤细胞生长、导致肿瘤细胞死亡
结构特征—— 抗代谢药物结构与正常代谢物很相似，大多数 抗代谢药物结构与正常代谢物很相似， 结构特征 都是在代谢物的基础上作一些微小的改变 代谢物的基础上作一些 ） 都是在代谢物的基础上作一些微小的改变（5-FU）。 作用特点—— 抗瘤谱较窄，选择性较小（缺点） ； 抗瘤谱较窄，选择性较小（缺点） 作用特点 但交叉耐药性较小（优点） 但交叉耐药性较小（优点）。 由于这种作用的选择性差，故仍具有明显的毒副作用， 由于这种作用的选择性差，故仍具有明显的毒副作用， 尤其对增殖较快的骨髓、淋巴、毛发及消化道的毒性损害。 尤其对增殖较快的骨髓、淋巴、毛发及消化道的毒性损害。 一. 分类及代表药物 抗代谢药 嘧啶类拮抗剂： 嘧啶类拮抗剂： 5-FU （220）
主要用途： 主用于白血病的治疗。 主要用途： 主用于白血病的治疗。
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第七章
小结 、 重点
一、 掌握 抗肿瘤药物的类别，烷化剂、抗代谢药物的分类。 抗肿瘤药物的类别，烷化剂、抗代谢药物的分类 分类。 二、 掌握 烷化剂、抗代谢药物的作用机理。 烷化剂、抗代谢药物的作用机理 作用机理。 熟悉：环磷酰胺的代谢。 熟悉：环磷酰胺的代谢。 三、 代表药物：掌握 盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、 代表药物： 盐酸氮芥、环磷酰胺、氟尿嘧啶、 巯嘌呤的化学名，结构、构性关系、 巯嘌呤的化学名，结构、构性关系、 作用特点、作用机理及主要用途。 作用特点、作用机理及主要用途。 卡莫司汀、甲氨蝶呤、替家氟、顺铂、 熟悉 卡莫司汀、甲氨蝶呤、替家氟、顺铂、 溶癌呤。 溶癌呤。 植物药有效成分药名、 机理、 结构特点、 植物药有效成分药名 、 机理 、 结构特点 、 用途。 氮芥的构效关系。 用途。 氮芥的构效关系。