点击化学的应用摘要:“Click chemistry”[1],常译成“点击化学”,是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless提出的一种快速合成大量化合物的新方法,是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术。

1.引言2001年,笔者,Scripps研究所的化学家,给那些最佳的化学反应起了一个名字“点击化学”[2]。

这些反应易于操作,并能高产率生成目标产物,很少甚至没有副产物,在许多条件下运作良好(通常在水中特别好),而且不会受相连在一起的其他官能团影响。

“点击”这个绰号意味着用这些方法把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分”喀哒”扣起来一样简单。

无论搭扣自身接着什么,只要搭扣的两部分碰在一起,它们就能相互结合起来。

而且搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。

2.点击化学反应点击反应有着下列的共同特征:(1)许多反应的组件是衍生于烯烃和炔烃,这些都是石油裂化的产物。

从能量与机理的角度,碳-碳多重键都可以成为点击化学反应的活性组件。

(2)绝大部分反应涉及碳-杂原子(主要是氮,氧,硫)键的形成。

这与近年来重视碳-碳键形成的有机化学方向不同。

(3)点击反应是很强的放热反应,通过高能的反应物或稳定的产物都可以实现。

(4)点击反应一般是融合(fusion)过程(没有副产物)或缩合过程(产生的副产物为水)。

(5)很多点击反应不受水的负面影响,水的存在反而常常起到加速反应的作用。

这些特征可在环氧化物与多种不同亲核试剂的开环反应中展现出来。

如图1,因为环氧化物是一个张力很大的三元环,开环反应是一个非常有利的过程。

然而开环需要在特定的条件下发生:亲核试剂仅能沿着C-O键的轴向进攻其中一个碳原子,这样的轨道排列不利于与开环反应竞争的消去反应,从而避免了副产物并得到高的产率。

此外,环氧化物与水反应的活性不高,而水的形成氢键能力与极性本质都有利于环氧化物与其它亲核试剂进行开环反应。

3.点击化学的反应类型点击反应主要有4种类型:环加成反应,特别是1,3-偶极环加成反应[3],也包括杂环Diels-Alder反应[4];亲核开环反应,特别是张力杂环的亲电试剂开环;非醇醛的羰基化学;碳碳多键的加成反应。

叠氮化合物和乙炔的环加成反应早在20世纪早期就有报道,但反应生成1,4-和1,5-二取代三唑混合物。

后来使用Cu(Ñ)催化剂可得到区域选择性的1,4-三唑且产率高达91%,反应时间也由原来的18 h 缩短为8h[6]。

Cu(Ñ)盐催化的反应机理[7]见图2。

亲核开环反应亲核开环反应主要是三元杂原子张力环的亲核开环以释放它们内在的张力能,如环氧衍生杂环丙烷、环状硫酸酯、环状硫酰胺、吖丙啶离子和环硫离子等。

在这些三元杂环化合物中,环氧衍生物和吖丙啶离子是点击反应中最常用的底物,可以通过它们的开环形成各种高区域选择性的化合物。

此类反应可在醇P水混合溶剂或勿需溶剂下进行。

以双环氧乙烷和苄胺反应为例[1](图3),在质子溶剂甲醇的存在下,得到90%收率的1,4-二醇;当无溶剂时,得到94%的1,3-二醇。

图2 端基炔和叠氮化合物反应机理[5]Fig.1 Mechanism of Cu(Ñ) catalysis for terninal azide-alkyne coupling[5]图3 环氧乙烷开环的区域选择性[1]Fig.2 Regioselectivity of oxirane opening[1]4.点击化学的应用4.1在药物开发中的应用Kappe等[6]采用Biginelli化合物二氢嘧啶酮(DHPMs)为模板多组分点击反应快速合成了包含27个化合物的4类6-(1,2,3-三唑-1-基)-二氢嘧啶酮库。

Eichler等[9]利用点击反应生成1,2,3-三唑来形成组装的缩氨酸的分子架。

通过交叉组合多组分的炔和叠氮化缩氨酸反应可以制得缩氨酸的组合化合物库(图4)。

图4 点击化学合成缩氨酸[9]Fig.3 Generation of assembled peptides through clickchemistry[9]Thorson等[7]使用叠氮化物和炔类化合物发生Huisgen 1,3-偶极环加成反应,生成含有50个可临床使用的抗生素类似物“万古霉素”。

抗细菌扫描显示,许多万古霉素衍生物都具有类似天然产物的性能。

在过去几年中,美国Coelacanth公司所做的工作尤为引入注目。

他们利用液相点击化学合成了各种扫描分子库,包括200 000个单体化合物,每个均可获得85%的纯度和25)50mg的量[8]。

4.2在聚合物中的应用Baut等[10]利用点击反应生成1,2,3-三氮唑环的高稳定性和与金属表面的亲和力通过二叠氮化物与三、四炔基化合物反应制备新型热固性树脂用于金属防腐剂和粘接剂。

他们考察了不同交联温度和交联时间对该树脂热性能的影响,发现材料的玻璃化转变温度比其交联温度高50-60o C。

他们认为这可能是由于在玻璃态下铜离子迁移并促进反应发生。

Durmaz等[11]通过点击反应与Diels-Alder反应相结合的方法/一锅0合成ABC型嵌段共聚物(图5),为制备ABC型嵌段聚合物和该类聚合物的拓扑学(topologies)研究提供了一种简单的方法。

Parrish等[12]将点击反应用于开发新型抗癌聚合物药物。

他们将聚乙二醇和喜树碱通过点击反应修饰到聚酯分子链上,其优点为:一方面改善了聚酯分子链的水溶性,另一方面使多个喜树碱药物分子连接到一条分子链上从而提高药效。

Rive等[13]报道了采用点击反应对聚己内酯分子链进行修饰,成功地将羟基、双健、ATRP引发剂以及聚乙二醇修饰到分子链上,为脂肪族聚酯的功能化提供了简单可行的方法。

Such等[14]则通过将炔基和叠氮基修饰的聚丙烯酸通过点击反应层层自组装在二氧化硅微球表面,然后移除微球,制备了具有pH敏感性的超薄聚合物微胶囊(图6)。

微胶囊的尺寸随着外界pH值的变化发生可逆改变,有望应用于药物控释,传感器等领域。

图5一锅法0合成ABC型嵌段共聚物[11]Fig.2 One-pot synthesis of ABC type copolymers[11]图 6 超薄pH敏感聚合物微胶囊的制备[14]Fig.3 Preparation of ultrathin pH-responsive polymercapsules[14]4.2.2超支化及树状聚合物点击反应用来制备超支化及树状聚合物实质是对原有缩聚技术的革新。

Finn 等[15]利用Cu(Ñ)催化二叠氮化物和三炔反应制得了收率在80%)90%的超支化聚合物。

聚合物中的三唑连接体使其具有高的稳定性和膨胀收缩性(图7)。

Lee等[16-18]从丙炔溴和树枝状的苄醇制得相应的树枝状苄基丙炔基醚。

这种含有3个反应点的叠氮化物和乙炔状树枝状物的三聚反应及含叠氮基树枝状物和含乙炔基树枝状物的偶合反应可以高效率地制备对称或不对称三唑树枝状聚合物(图8)。

Astruc等[19]利用Huisgen 1,3-偶极环加成反应合成了第一个点击金属树枝状聚合物。

它可被用作选择性地识别含氧离子和过渡金属离子的传感器。

Fokin 等[20,21]也用相似的方法合成了结构多样的含三唑的树枝状大分子及大分子库。

图7 超支化聚合物的合成[15]Fig.8 Synthesis of hyperbranched polymer[15]图8 点击合成树枝状聚合物[16]Fig.9 Dendrimers through click chemistry[16]4.3 在其它领域中的应用近年来,点击化学在其它领域中的应用也逐渐崭露头角。

如Adronov等[22]使用Cu(Ñ)催化的[3+2]Huisgen环加成点击反应得到了聚苯乙烯修饰的单层碳纳米管。

Hawker等[23]通过对聚合物表面进行叠氮化和炔化修饰后进行的点击反应合成了链端官能化的聚合物胶束和纳米粒子。

Caruso等[24]使用点击化学制备了LbL (layer-by-layer)超薄片。

Sharpless等[25]利用Cu(Ñ)催化的叠氮化物-炔的环加成反应制备出高效的金属黏合剂材料。

Fr chet等[26]则将铜催化的叠氮化物-炔环加成反应用于改性HPLC的固定相,当使用含大量水的流动相时可提供很好的色谱性质。

5 展望自点击化学提出以来,由于其具备原料易得、反应条件温和、产物收率高、选择性好和易于分离提纯等特点,使其无论是在药物开发中,还是在高分子合成中均被证明是一种极其实用的合成方法。

目前点击化学在药物开发和高分子中都已从最初的研究阶段进入实际应用阶段。

但是,点击化学的研究和应用还都处在发展阶段。

将来发现更多快速、高效、可靠、高选择性的反应并将其应用从最初的药物开发拓展到高分子合成、超分子化学、纳米技术以及表面改性等领域将是点击化学的发展方向。

[ 1 ] Kolb HC, FinnMG, Sharpless K B. Angew. Chem. Int. Ed.,2001, 40: 2004-2021[ 2] Kolb HC, FinnMG, Sharpless K B. Angew. Chem. Int. Ed.,2001,40: 2004-2021[ 3 ] Huisgen R. Proc. Chem. Soc., 1961: 357-369[ 4] Jorgensen K A. Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39: 3558-3558[ 5] Patton G C. Development and Applications of Click Chemistry,[2006-12-11]. http:PPforum.e2002. comPread.php? tid=78386&fpage=0 &toread=&page=1[ 6 ] Khanetskyy B, Dallinger D, Kappe C O. J. Comb. Chem.,2004, 6: 884-892[7] Y ang J, Hoffmeister D, Thorson J S. Bioorganic & MedicinalChemistry, 2004, 12: 1577-1584[8] Kolb HC. 21st Am. Chem. Soc. Meetting, Abstr. Pap., 2001orgn 434[ 9 ] Franke R, Doll C, Eichler J. Tetrahedron Letters, 2005, 46:4479-4482[10] Baut NL, Diaz D D, Brown H R, et al. Polymer, 2007, 48:239-244[11] Durmaz H, Hizal G, TuncaU, et al. Macromolecules, 2007, 40:191-198[12] Parrish B, EmrickT. Bioconjugate Chem., 2007, 18: 263-267[13] Riva R, Schmeits S, J†rÉme R, et al. Macromolecules, 2007,40: 796-803[14] Such K G, Tjipto E, Caruso F, et al. Nano Lett., 2007, 7:1706-1710[15] Li C M, FinnMG. Journal of Polymer Science, Part A: PolymerChemistry, 2006, 44: 5513-5518[16] Lee J W, Kim J H, Jin S H, et al. Tetrahedron, 2006, 62:894-900[17] Lee JW, Kim JH, Jin SH, et al. Tetrahedron, 2006, 62: 9193-9200[18] Lee J W, Kim J H, Kim B K. Tetrahedron Letters, 2006,47: 2683-2686[19] Ornelas C, Aranzaes J R, Astruc D. Angew. Chem. Int. Ed.,2006, 45: 1-6[20] Wu P, Feldman K A, Fokin V V. Angew. Chem. Int. Ed.,2004, 43: 3928-3941[21] MalkochM, Schleicher K, Fokin V V, et al. Macromolecules,2005, 38: 3663-3678[22] Li HM, Cheng F Y, Adronov A. J. Am. Chem. Soc., 2005,2005, 38: 3663-3678[23] Oreilly R K, Joralemon M J, Hawker C J, et al. Journal ofPolymer Science, Part A: Polymer Chemistry, 2006, 44: 5203-5217[24] Such G K, Quinn J F, Caruso F, et al. J. Am. Chem. Soc.,2006, 128: 9318-9319[25] Diaz D D, Fokin V V, Sharpless K B, et al. J. Polym. Sci.,Part A: Polym. Chem., 2004, 42: 4392-4403[26] SlaterM, SnaukoM, Fr†chet JMJ. Analytical Chemistry, 2006,78: 4969-4975。