外源化学物致癌作用
化学致癌机制
原癌基因（pro-oncogene） 正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的 原型
正常情况下呈静止状态 对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细
胞生长、分化、增殖 原癌基因失去正常功能，细胞发生恶性转化 恶性转化的原癌基因即是癌基因
化学致癌机制
抑癌基因（anti-oncogene） 能对抗肿瘤作用的基因，在细胞生长、增殖等过程 中起负调控作用
促长剂多次重复使用才诱发肿瘤 引发剂作用不可逆 促长剂仅在引发剂后才发挥作用
化学致癌过程
引发作用和促长作用关系* （1）引发剂作用后，促长剂慢性作用引起肿瘤 （2）引发剂单独作用不会引起肿瘤，即仅有引发剂是
不够的 （3）只有促长剂慢性作用而无引发剂作用不会引起肿
瘤 （4）引发作用必须发生在促长作用之前 （5）引发作用是不可逆的，促长在早期阶段是可逆的
Pott发现煤焦油诱发阴囊癌
1775年英国医生Pott发现清扫烟囱工人常 患阴囊癌 工人整天在烟囱里爬上爬下，经常裸体工 作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部 位积满油烟烟垢；工作服常年都是一套， 难得有换洗机会，尤其靠近阴囊部位的工 作裤上存积的煤烟最多 推测煤烟中存在某些化学物诱导阴囊癌发 生，开始了致癌物的探索，这是历史上化 学致癌研究的开端
人类致癌性证据 致癌性证据
1组（致癌物）
充分
2组（A可疑致癌物）
有限
充分
（B可能致癌物）
有限
不充分
不足
充分
3组（目前无法分类）
不足
不足
4组（可能是非致癌物） 没有
没有
化学致癌物分类
化学致癌物分类
http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php
化学致癌过程 化学致癌机制 有关化学致癌分子事件 化学致癌物分类 化学致癌物筛查基本方法
WHO要求会员国制定国家癌症防控规划 “If you are not planning, you are planning
to fail”
—Dr. John R. Seffrin
肿瘤（tumor）？ 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和 克隆性增生形成的新生物
引发细胞增殖成为癌前病变 或良性肿瘤的过程
化学致癌过程
促长阶段特点*
历时较长 早期为可逆性，晚期为不可逆性 对生理因素调节敏感
促长剂（promotor）：通过刺激细胞增生使引发细胞 进发展入促长阶段的化学物
无致癌性 非致突变物 有可检测的阈剂量
化学致癌过程
引发作用和促长作用关系
【实例】小鼠皮肤致癌试验结果发现 （1）多次大剂量给予苯并（a）芘，引起皮肤肿瘤 （2）单给予小剂量苯并（a）芘，没有肿瘤发生 （3）先给予小剂量苯并（a）芘后，每周两次辅以巴豆油，
引发细胞
initiated cell
化学致癌过程
引发阶段特点*
历时短，需要一次或多次细胞分裂固定引发事件 引发是不可逆的、累积的 引发细胞不具有生长自主性，不是肿瘤细胞
引发剂（initiator）：具有引发作用的化学物
有致癌性 多数是致突变物 没有可检测的阈剂量
化学致癌过程
促长阶段
引发细胞以相对于周围正常细胞的选择优势进行克 隆扩增，形成良性肿瘤
化学致癌过程
进展阶段
由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具 恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程
进展阶段特点
遗传不稳定性和恶性转化 有可测定的和（或）形态学可描述的细胞基因
组改变 不可逆性
化学致癌过程
进展阶段是动态过程，表现为核型不稳定性和染 色体异常 完全致癌物（complete carcinogen）
本身不直接致癌， 在体内经代谢转化 后生成的代谢产物 具有致癌作用的母 体化学物
前致癌物经代谢 活化生成的一种 或一系列中间代
谢产物
（ultimate carcinogens）
不需代谢活化的直 接致癌物和间接致 癌物经代谢活化生 成的具有致癌作用 的代谢物的统称
化学致癌过程
终致癌物通常是亲电子物质，化学性质非常活 跃，易与DNA、RNA和蛋白质等生物大分子共 价结合，导致遗传损伤
质变
细胞不受任何约束和控制 恶性增生 呈无规律的迅速生长
破坏正常结构并影响其功能
慢性炎症和感染
化学致癌机制
免疫抑制
肿瘤细胞免疫逃 避
免疫抑制促进肿瘤发生
化学致癌机制
内分泌激素失衡
雌激素和孕酮诱 导大小鼠发生垂 体和乳腺肿瘤
长期使用激素可导致肿瘤发生 激素类药物导致内分泌系统失衡而诱发肿瘤 环境内分泌干扰物诱发人类某些肿瘤
外源化学物致癌作用 chemical carcinogenesis
教学要求
掌握内容 熟悉内容 了解内容
基本概念 化学致癌多阶段过程 IARC化学致癌物分类 化学致癌物筛查基本方法
化学致癌机制 化学物按致癌模式分类方法 化学致癌物代谢活化
有关化学致癌分子事件
教学内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
化学致癌过程
肿瘤转化 正常细胞
肿瘤发展 肿瘤细胞
促长 细胞增殖
引发 遗传学改变
DNA加合物 癌基因活化 抑癌基因失活
克隆表达 凋亡降低
良性肿瘤
细胞增殖
进展
细胞增殖
遗传学改变 凋亡降低
肿瘤细胞
杂合性 心血管生成
恶性肿瘤
化学致癌作用过程
化学致癌过程
致癌作用多阶段模式图
化学致癌过程
化学致癌过程
多阶段致癌的形态学和生物学特征
化学致癌作用（chemical carcinogenesis） 化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展 成为肿瘤的过程
化学致癌物（chemical carcinogen） 具有致癌作用的化学物质
上皮恶性变—癌
癌 间质恶性变—肉瘤
良性肿瘤
化学致癌过程
化学致癌作用—多因素、多基因参与的多阶段过程
引发阶段 Initiation
促长阶段 Promotion
进展阶段 Progression
化学致癌过程
引发阶段
致癌物诱导细胞基因突变或遗传变异，导致异常 增生的单个克隆细胞生成，引发致癌过程
化学致癌物不可逆地将正常细 胞转变为肿瘤细胞的起始阶段
化学致癌过程
引发阶段
致癌物 靶DNA 基因突变 细胞分裂增殖 单个或少数细胞永久性、不可逆性改变 突变细胞
化学致癌机制
DNA甲基化：在DNA甲基化转移酶作用下，在基 因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5`碳位共价键结合甲 基基团
化学致癌机制
原癌基因 低甲基化
高甲基化
活化
CpG岛
肿瘤抑制基因 DNA修复基因 失活 转移抑制基因
化学致癌机制
细胞异常增生
有明显刺激因素
良性增生
增生限于一定程度和一定时间 刺激因素消除，增生则停止
永生性 迁移性 失去接触抑制
10% 机体因素
化学因素 物理因素 生物因素
90% 环境因素
归因于环境因素的癌症死亡百分比
烟草 30% 酒精 3%
环境污染 2% 工业产品 <1%
饮食 35%
职业暴露 4%
食品添加剂 <1% 地球物理因素 3% 生殖和性行为 7% 感染 10%
药品和医学处置 1%
对化学致癌作用的认识 1775年—扫烟囱工人阴囊癌 1895年—染料工业工人膀胱癌 1915年—煤焦油诱发皮肤癌 1922年—多环芳烃诱发动物皮肤癌
DNA链断裂
化学致癌机制
DNA修复
正确修复
受损DNA恢复 原有结构和功能
错误修复
DNA结构和功能有 缺陷，但能复制并伴有
较高突变频率
突变
化学致癌机制
癌基因（oncogene） 在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因
以原癌基因形式存在于正常细胞基因组中 化学致癌物作用的主要靶分子 被激活的基因，编码产物促成细胞恶性表型形成 raf\src\myc\fos
孕妇服用乙烯雌 酚增加男性后代 睾丸癌发生率
多氯联苯、DDT、 二噁英—乳腺癌、 睾丸癌、前列腺癌
化学致癌机制
过氧化酶体增殖剂激活受体（PPAR-γ）
过氧化酶体 过氧化酶体增殖剂：与PPAR-γ结合刺激过氧化酶
体增殖
过氧化酶体增殖剂
氧化应激 损伤DNA
肿瘤
化学致癌机制
有关化学致癌的分子事件
在，且突变的基说
DNA加合物 DNA错误修复 癌基因、原癌基因激活及抑癌基因失活
化学致癌机制
致癌物
间接作用
直
代谢活化
代谢解毒
体内代谢
接
作
用
近致癌物
代谢解毒
无致癌性产物
代谢活化 终致癌物
与细胞内 DNA作用
DNA加合物
DNA加合物形成示意图
碱基突变 缺失 插入 交联
P53
化学致癌机制
P53蛋白呈四聚体， 野生型P53限制细胞生长
P53缺失使细胞生长失控
P53等位基因缺失或突变 使细胞生长不受限制
基因突变阻碍四聚体功 能，细胞生长不受控制
化学致癌机制
失活 抑癌基因
化学致癌机制
非突变致癌学说
建立的理论基础 肿瘤形成与细胞分化和增生有关 肿瘤癌性状态有时是可逆的 致癌作用可由非诱变剂引起 并非所有致癌物都是致突变物 致癌作用与DNA甲基化有关 体外细胞转化率高
化学致癌过程
化学致癌作用—肿瘤遗传易感性
化学致癌过程
化学致癌作用—肿瘤遗传易感性
肿瘤遗传 易感性
代谢酶基因多态性 与致癌物代谢活化
DNA修复酶基因多态 性与DNA修复功能
