阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短
常用于分娩疼痛
对新生儿呼吸抑制作用影响较小
具有解痉作用 口服效果较吗啡好
枸橼酸芬太尼
1、化学名：N-[1-(2-苯乙基-4-哌啶基]- N苯基-丙酰胺枸橼酸盐。
O
C6-OH
C
双氢吗啡酮
C7 C8
C7 C8
双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾 性↑
4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位 羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。
5）N上甲基被取代：
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
作用分类
来源分类
阿片受体激动剂
阿片生物碱类：吗啡
阿片受体部分激动剂 合成镇痛药：哌替啶
（混合型激动-拮抗剂） 半合成镇痛药：埃托啡
阿片受体拮抗剂
内源性阿片样肽类
1. 阿片及其阿片生物碱
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥 物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂 粟碱。
无成瘾性
一、阿片生物碱类
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
结构特征： 1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
性质：1、酸碱两性
2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中， 受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒 性大的双吗啡或称伪吗啡
作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用 强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危 害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条 例》管理。
二、半合成镇痛药
吗啡结构中官能团的改变：
1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用 2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、 毒性大大↑
3）氧化：
在酸催化下 易水 解
在pH 4时最稳定， 短时间煮沸不致破 坏
O 4
O
. HCl N
化学反应： 1）与苦味酸反应 2）与甲醛硫酸反应 O
4 O
. HCl N
合成
O
NH2
HO
SOCl2, C6H6
Cl
30.C HO
N
63~67.C
Cl
N . HCl
N NaNH2 / ref . N
H2O, H2SO4
阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、 止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有 “天赐良药”的美名。
1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。
2. 存在阿片受 。体的证明
1、吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构 效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能 产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳 洛酮所拮抗。这些都表明体内可能存在着同阿 片类物质有特异性结合的阿片受体。 2、 1971年Goldstein首先用放射受体结合法 证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不 同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高 比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受 体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片 受体的重要手段。
2、物理性质：色、态、味 。 水溶性（略溶于水 ）
3、结构特点：酰胺键、叔胺、苯环。 4、化学反应：1）与苦味酸反应
2）与硫酸甲醛反应
四、内源性镇痛物质
镇痛药
阿片受体
内源性 镇痛物质
脑啡肽
74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用
H Ty r Gly Gly Phe Leu OH H Ty r Gly Gly Phe Met OH
Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内 啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床
五、阿片受体模型
共同的结构特征为：
平坦的芳环 碱性中心
碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构
HO
大剂量时有轻度拮抗 Morphine的作用
用于镇痛
效力为Morphine三分之一
H
副作用小，成瘾性小
N
3）哌啶类
N
O 4
O
. HCl N
盐酸哌替啶
作用↓，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ瘾性↓
O N
O
ON
NH2
H
N
阿尼利定
芬太尼
OO
N
CH3
安那度尔
4）氨基酮类
N D
A
HO
O
OH
N O
N . HCl O
盐酸美沙酮
为阿片受体激动剂
镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体
适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小---脱瘾疗法
盐酸哌替啶
Pethidine Hydrochloride
杜冷丁（Dolantin）
O O
. HCl N
结构和命名
1-甲基-4-苯基-4-哌啶 甲酸乙酯盐酸盐
OH
N
150~156.C
N
O
OH, H2SO4
O
105~108.C
O
OH ,HCl O
N
O
. HCl N
肝脏代谢
主要代谢方式---水解、去甲基
产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
O N
O
OH N
O
O O
NH
OH O
NH
葡萄糖醛酸结合物 排出体外
作用及特点
盐酸阿扑吗啡
1、物理性质：溶于热水 2、结构特点：（与吗啡比较） 3、化学反应： 1）氧化反应 2）与碘试液反应
三、全合成镇痛药
吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型 1）吗啡烃类
N
2）苯吗喃类
N
喷他佐辛 Pentazocine
镇痛新
部分激动剂
作用 型受体
OH H ON
NH H
O
HO O
N H
N O
H NH2
甲硫氨酸脑啡肽
内容小结
1、镇痛药的分类 2、吗啡的结构改造和修饰 3、半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4、三点结合学说 5、典型药物：吗啡、哌替啶

1、 指出下列叙述中那些是正确的 A 吗啡是两性化合物 B 吗啡的结构中有甲氧基 C 吗啡的氧化产物为双吗啡 D 天然吗啡为左旋体 E 吗啡结构中含哌嗪环
3. 阿片受体在体内的分布
阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中 自脊髓至大脑皮层均有存在。 阿片受体 分布的密度以纹体最高，小脑最低。一 般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和 间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含 量较低。
这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的 整合及感受有关，或与精神情绪有关或 与咳嗽反射、胃液分泌等有关。
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 纳洛酮 被环丙甲基取代 纳曲酮
专一拮抗剂
被环丁甲基取代 纳布啡，镇痛作用增加
6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
20-30倍，部分激动剂 成瘾性↓
磷酸可待因
1、物理性质：可溶于水 2、结构特点：（与吗啡比较） 3、化学反应： 1）与甲醛硫酸反应 2）与三氯化铁反应
缺点：麻醉性镇痛药
（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
珍爱生命，拒绝毒品
毒品可刺激大脑皮层产生欣快 感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒 瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓
Marquis反应 吗啡生物碱
盐酸吗啡 + 甲醛硫酸
紫堇色
Frohde反应 吗啡生物碱
盐酸吗啡+钼硫酸 紫色
兰色 棕绿色
5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经 分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被 氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时， 水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸 吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。
4. 阿片受体的多型性
通过对整体动物、离体器官以 及阿片受体的放射受体结合试 验的研究，现比较清楚的阿片 受体的亚型有三种：、和 型。还可能存在和型。
比较:解热镇痛药与镇痛药
1、作用部位 外周
中枢
2、作用靶点 环氧合酶 阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
1-Methyl-4-phenyl-4piperidinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride
O 4
O
. HCl N
发现
先作阿托品样药物研 究（解痉）
发现较强的镇痛作用
1939年作镇痛药引入 O
临床
O
. HCl N
理化性质
水解性 （酯）
2、按化学结构分类合成镇痛药有
A . 哌啶类 B . 氨基酮类 C . 苯基酰胺类 D . 吗啡喃类 E . 苯吗喃类

镇痛药
Analgesics
疼痛
作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状
剧烈疼痛 使病人感觉痛苦