卡托普利的生产工艺研究【摘要】卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，研究最佳的生产工艺合成路线，以原料易得、廉价、条件易控制、产物无污染等进行选择，以2-甲基丙烯酸为原料进行生产制备，该法具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等。
【关键词】卡托普利；工艺过程；合成路线卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。
是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitor或ACEI），被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。
作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。
卡托普利最早由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）生产，商品名是开博通(Capoten)。
其结构式如下：化学名称：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-脯氨酸，又名巯甲丙脯酸。
CAS号：62571-86-2[ 1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl-L-proline] ，分子式为：C 9H15NO3S分子量：217.286熔点：103-108°C比旋光度：-129.5° （c=1,乙醇）卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。
在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。
最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。
卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。
Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。
最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。
而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。
而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。
20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素II的转化被抑制。
BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。
通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。
卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。
[1]1 卡托普利的合成路线1.1先形成酰胺碳-氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线1.1.1 线路由施贵宝(Squibb)公司于1977年开发的一条线路，L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成，形成叔丁酯来保护羧基。
然后在Pb／c催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。
[2]线路特点:在合成的初始阶段要对L一脯氨酸的氨基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基。
由于保护基的引入，减少了副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物，但同时也增加了反应步骤，使总收率降低。
1.1.2 线路将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化台物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经DCC 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。
[3]线路特点：反应过程中形成双环中间体，在水解断裂碳-硫键，可同时得到段基和筑基：此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普利及其类似物的方法之一，但是缺点是反应收率不理想。
1.1.3 线路20世纪八十年代，我国实现了卡托普利合成工艺的的国产化，其合成线路为：用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯哑砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L-脯氨酸反应制得I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。
[4]路线特点：具有原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。
但足，其缺点也是不容忽视的，首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的(2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。
1.1.4 线路在线路3上进行了改进，将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酰氯和L一脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂一I1反应，直接结晶得到(2s)一I一(3一乙酰基硫代一2一甲基一I一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再水解得到卡托普利.[5]线路特点：此线路不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，极大地简化了生产工艺，减少原料成本和生产工时。
但此路线仍有2R异构体的产生，需水解回收L 脯氨酸。
1.1.5 线路脯氨酸用2-甲基一2一丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，得到1一(3一乙酰基硫代一2一甲基一1一氧代丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。
[6]线路特点：此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生，同时加成反应收率低，工业化价值不大。
1.1.6 线路在线路4上进行的改进，在得到乙酰卡托普物利二环己胺盐后，经氨水、双氧水反应后得到卡托普利二硫化物，再经锌粉还原得到卡托普利。
[7]1.1.7 线路将2一甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得到3一氯一2一甲基丙酸，经二氯亚砜氯化得到3一氯一2一甲基丙酰氯，酰氯与L一脯氨酸缩合得到1一(3一氯一2一甲基一1一氧代一丙基)一L一脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s 构型的二环己基胺盐，再经脱盐、取代反应得到卡托普利，也可以用溴化氢代替氯化氢与2一甲基丙烯酸加成。
[8]线路特点：经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染。
此路线的不足之处在于仍有2R异构体的产生，L 一脯氨酸单耗大。
1.1.8 线路以一甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，再与L一脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2s构型产物，再经水解得到卡托普利。
[9]线路特点：该方法是工业上生成卡托普利的线路之一，通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入硫基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物为2s和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得N2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。
此路线同样不可避免有2R异构体的产生，L一脯氨酸单耗大等不足之处。
1.2 先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳一氮键的路线先形成酰胺碳一氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线有一个共同的问题无法避免，那就是2R构型化合物无法消旋化，只能水解回收L一脯氨酸。
为了解决这一问题，近年来，先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳一氮键的路线成为人们研究的热点。
1.2.1 线路该类路线的关键在于2S构型的3一取代一2一甲基丙酸衍生物的制备。
以手性化合物2s一甲基一3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2s一甲基一3一氯一丙酰氯，再与L一脯氨酸进行酰化，所得氯化物与NaHS反应便町制得卡托普利。
原料2s一甲基一3一羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等通过微生物发酵法制备。
[10]线路特点：此线路避免了2R异构体的产生，从而大幅度降低了L一脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。
该方法也是工业上生成卡托普利的路线之一。
1.2.2 线路通过化学法将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸拆分得N(2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸，再经二氯亚砜或乙二酰氯 1氯化制得酰氯，与L一脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得到卡托普利，如图1 1。
该法所用的拆分试剂一般是手性有机碱，手性有机碱与3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸成盐后，结晶拆分，得到2s 构体。
[11]手性有机碱3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸 (2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸线路特点：该路线解决了L一脯氨酸单耗大的问题，但所选用的拆分试剂必须符合廉价且可回收套用等条件，才能应用：r工业生产。
以上方法的欠缺是仍无法回避3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸生产给环境带来的污染。
此外，也有通过酶法将3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸拆分得到(2S)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸，然后通过氯化、缩合、水解等步骤得到卡托普利。
所用的酶可以是脂肪酶或胰酶。
该法主要问题是目前市售酶的活性不高，拆分效果不理想，尚不具备工业化应用的条件。
脂肪酶或胰酶3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸 (2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸1.2.3 线路以2-甲基一3一溴丙酸的2R、2s混旋体为原料，与硫氰酸钾反应得到2一甲基一3一氰硫代丙酸，该化合物与(s)一甲基苄基胺成盐拆分，得2(s)一甲基一3一氰硫代丙酸。
2(s)一甲基一3一氰硫代丙酸与L一脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得(2s)一1一(3一氰基硫代一2一甲基一1一氧代一丙基)一L一脯氨酸，再经过Pb／C催化氢化制备卡托普利。
[12]线路特点：该路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
1.2.4 线路以3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底物，使用特定的假单胞菌(Pseudomonas)专一性的催化水解外消旋混合物中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现了两种异构体的拆分。
报道称可以使(2s)一3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的化学收率达到46％，光学纯度达98％，使用3,4一二氢香豆素水解酶(3，dihydrocoumarin hydrolase)也可以选择性的水解3一乙酰基硫代-2一甲基丙酸甲酯的外消旋混合物中的2S体，(2s)一3一乙酰基硫代一2一甲基丙酸的化学收率可达到49％，光学纯度大于99．9％。