对乙酰氨基酚的研究概况摘要本文总结了国内外近年来制药的发展情况，对乙酰氨基酚的性质用途，合成对乙酰氨基酚生产工艺的研究进展，主要介绍对乙酰氨基酚的合成方法，合成工艺，以及设备的研究。

扑热息痛对亚硝基苯酚合成工艺1 国内外制药发展概况制药业是一个独特的行业，它具有保护生产力的功能，具有高技术、高投入、高风险、高收益和相对垄断性的特征，被喻为“朝阳产业”。

21世纪，制药业仍将保持稳定增长的态势，潜力巨大。

自改革开放以来，我国制药业发展速度很快，伴随着经济全球化和知识经济的兴起，我国加入WTO的临近，医药卫生体制的改革，药品监管的加强，我国制药业的外部环境发生了很大的变化，制药业将面临着激烈的全球竞争。

因此制定我国制药业的发展对策极其重要。

我们要从制药业外部环境和内部资源分析入手，明确了我国制药业面临的机遇和威胁，优势和劣势。

根据发挥优势，抓住机遇，弥补劣势，克服威胁的原则，提出了我国制药业的发展对策，并对政府政策提出建议。

中药业是我国最具独特优势并面临较好发展机遇的产业，也最有可能迅速国际化，所以对中药业的环境评估，作了重点分析，提出了加速中药现代化、国际化的对策。

2.对乙醯氨基酚的概况2.1 对乙酰氨基酚简介用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。

由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。

中文名称:对乙酰氨基酚2．2 物理性质2．3 化学性质2.4作用与用途3．1 以硝基苯为原料优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。

浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。

3．2 (1)以对硝基酚为原料优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。

反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。

(2)以对硝基酚一步合成法因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。

.(3)以硝基酚为原料以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%PdöC 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成A PA P, 总收率为80 %。

美国专利采用5 % PdöC催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。

(4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基主反应:副反应:：此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点：该反应是复杂的多相催3．3 以对氨基酚为原料微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。

反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。

3．4 以对羟基苯乙酮为原料优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，成本低、收率较高（以对羟基苯乙酮计93.5 %×81.2 %=75.9 %），产品纯度高；缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。

肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。

若使用强无机质子酸作为催化剂[15]，腐蚀设备较重且分离困难。

若使用Hβ分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。

但可, 取得了较好的效果。

3．5 （1）以苯酚为原料优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总收率太低（以苯酚计82 %×68.6 %×92.5 %×50.5 %=26.3 %）。

（2）以苯酚为原料, 以聚磷酸为催化剂, 与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐, 在80 ℃反应后用冰水处理, 再用10 % N aOH 调节pH 值到4, 经回流、冷却、萃取等步骤得A PA P, 纯度可达98 %。

3．6. 对苯二酚与乙酰胺直接缩合对苯二酚和乙酰胺在ZSM 5 分子筛的催化下,在真空Cariu s 管中, 3 0 0 ℃反应1 h 可缩合得到A PA P, 转化率为93. 6 % , 摩尔选择性为45. 9 %。

若以硅酸钛为催化剂, 则摩尔选择性为67. 5 % , 转化率为90. 8 %。

3．7.对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100 ℃, 反应一定时间后, 真空蒸除溶剂可得到含量95 % 的粗A PA P。

3．8.生化合成法生化合成法是利用生物工程技术进行A PA P的生产研究。

通过在酿酒酵母中表达一个融合基因,可产生一个由鼠肝细胞色素P450 和NADPH - 细胞色素P450 还原酶基因构成的融合酶。

该酶同时具有氧化和还原能力, 可提供比单一细胞色素P450更为有效的电子转移系统。

借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化, 其产率为33 nmo l·mL - 1。

生化合成法选择性高, 是近年来医药合成中最新方法, 该法具有较大的潜在研究价值。

国外已经有人用化学方法模仿细胞色素P450 酶进行苯环上取代基羟基化的研究, 并制得了A PA P。

3．9.以磺酸基偶氮苯酚为原料3.10．以对亚硝基苯酚为原料3.11．以对硝基氯苯为原料3．12.以对氨基苯磺酸为原料3.13．以羟基偶氮本为原料3.14．以氮苯基乙酰胺为原料4 对乙酰氨基酚生产工艺4.1 对氨基苯酚制备工艺路线4.1.1以苯酚为原料的路线1对亚硝基苯酚的制备a．工艺原理苯酚的亚硝化反应过程是亚硝酸钠先与硫酸在低温下作用生成亚硝酸和硫酸氢钠。

生成的亚硝酸即在低温下与苯酚迅速反应生成对亚硝基苯酚。

由于亚硝酸不稳定，故在生产上采用直接加亚硝酸钠和硫酸进行反应。

亚硝化反应的副反应是亚硝酸在水溶液中分解成一氧化氮和二氧化氮，后者为红色有强烈刺激性的气体，它们与空气中的氧气及水作用可产生硝酸。

反应生成的硝酸又可氧化对亚硝基酚，生成苯醌或对硝基酚。

苯醌能与苯酚聚合生成有色聚合物，对亚硝基酚也可与苯酚缩合生成靛酚（在碱性溶液中显蓝色）。

b:工艺过程配料比:苯酚:亚硝酸钠:硫酸=1:1.3:0.8(摩尔比)c:反应条件与影响因素反应式(a)温度的控制(b)原料苯酚的分散状况(c)配料比聚合：指单体小分子通过相互连接成为链状大分子,尤其非常大的分子，一般分子量达到5000以上，甚至可以达到几千万。

从而得到一种新的材料，叫做高分子材料。

工艺流程简易方框图2对氨基苯酚的制备a．工艺原理对亚硝基苯酚与硫化钠溶液共热，在碱性条件下还原生成对氨基苯酚钠，用稀硫酸中和，即析出对氨基苯酚。

此为放热反应，温度控制在38～48℃就能进行。

若反应不完全，则有4,4-二羟基氧化偶氮苯、4,4-二羟基偶氮苯和4,4一二羟基氢化偶氮苯等中间产物生成。

工艺过程对亚硝基苯酚还原成对氨基苯酚的工艺过程分两步进行。

•(a)粗对氨基苯酚制备还原配料比：对亚硝基苯酚:硫化钠=1:1,2(摩尔比)。

在38～50℃搅拌下，将对亚硝基苯酚缓缓加入盛有38％～45％硫化钠溶液的还原罐中，约1h加毕，继续搅拌20min，检查终点合格，升温至70'C保温反应20rain，冷至40℃以下，用1:1硫酸中和至pH=8，析出结晶，抽滤，得粗对氨基苯酚。

(b)精制对氨基苯酚制备配料比：粗对氨基苯酚:硫酸:NaOH:活性炭=1:0.477:0.418:0.108(摩尔比)。

．将粗对氨基苯酚加入水中，用硫酸调节pH=5～6，加热至90℃，加入用水浸泡过的活性炭，继续加热至沸腾，保温5～l0min，静置30min，加入重亚硫酸钠，压滤，滤液冷却至25℃以下，用NaOH调节pH=8，离心，用少量水洗涤，甩干得对氨基苯酚精品。

收率为80％。

反应条件与影响因素为了避免许多中间副产物混入还原产物中，必须注意反应温度、配料比和pH值的控制。

(a)反应温度还原反应是放热反应，若反应温度超过55℃，不仅使生成的对氨基苯酚钠易被氧化，且对亚硝基苯酚有自燃的危险。

一般控制在38～50℃为好。

若低于30℃，则该还原反应不易完成。

生产上采取缓慢加入对亚硝基苯酚、加强搅拌和冷却等措施来控制反应温度。

(b)配料比生产中硫化钠的投料应比理论量高些。

若硫化钠用量过少，反应有停留在中间还原状态的可能。

实际生产中，对亚硝基苯酚与硫化钠的分子配料比为1.00:(1.16～1.23)，若低于1.00:1.05，则反应不完全，影响产品质量。

(c)中和时的pH值、温度和加酸速度对氨基苯酚钠生成后，须用硫酸中和析出。

pH为10时，对氨基苯酚已基本游离完全；pH为8时析出少量硫黄和对氨基苯酚；继续中和到pH为7.0～7.5时，则有大量硫化氢有毒气体产生。

因此，调节pH 值，必须考虑加酸速度，注意避免硫黄析出或局部硫酸浓度过大，防止硫酸加入反应液时放出热量而使局部温度过高。

温度过高产生的另一个副反应是反应生成的硫代硫酸钠遇酸分解析出硫黄，其析出速度与温度有关，40℃左右析出较快。

工艺上利用对氨基苯酚在沸水中溶解度较大(100℃时59.95mg／100ml，0℃时1.10mg／100ml)的性质与析出的硫黄和活性炭分离。

析出的对氨基苯酚以颗粒状结晶为好。

工艺流程简易方框图见图参考文献【1】张洪斌.药物制剂工程技术与设备. 北京. 化学工业出版社. 2003 【2】范碧亭. 中药药剂学. 上海. 上海科技技术出版社. 1997. 89【3】朱胜山. 药物制剂工程. 北京. 化学工业出版社.2002【4】刘红霞梁军马文辉. 药物制剂工程及车间工艺设计. 北京. 化学工业出版社. 2006【5】李亚琴、周建平. 药物制剂工程. 北京. 化学工业出版社.2008【6】龙全江. 中药材加工学. 中国中医药出版社.2006【7】丁明玉.现代分离方法与技术. 化学工业出版社.2006【8】李淑芬.白鹏制药分离工程. 化学工业出版社.2008【9】元英进. 制药工艺学. 化学工业出版社.2007。