氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。
氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。
主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。
火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。
氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。
目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。
氯吡格雷反应多样性的定义：？CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。
脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。
CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。
有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。
不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面：1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。
这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。
细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。
CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。
CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分子多态性。
起初，CYP2C19酶被称为美芬妥英羟化酶，在对美芬妥英的羟化代谢研究中发现该酶存在遗传多态性，以美芬妥英作为探药，可以将CYP2C19分为两种基因表型，即强代谢型(exten sive metabolizer，EM ) 和弱代谢型(poor metabolizer ，P M )。
弱代谢型是常染色体隐性遗传；强代谢型又分为纯合子(wt／wt)和杂合子两型。
至今发现CYP2C19弱代谢型突变基因中最主要的突变2种，即表现为外显子5上的M1突变[第681位的碱基发生变异(G-A)]和表现为外显子4上的M2突变[第636位处的碱基发生变异(G -A )].目前已证实CYP2C19不仅仅参与S -美芬妥英的代谢，并且是一种十分重要的药物代谢酶，临床上大约2%药物都是它的底物，需经其催化代谢。
其主要的代谢作用是对药物的解毒作用，同时还将一些前体药物活化为有生物活性的药物活性分子。
细胞色素P450系统的多个药物代谢酶参与了氯吡格雷的代谢，包括CYP2C19，CYP3A4，CYP3A5，CYP1A2，CYP2B6等，其中CYP2C19酶被认为是影响氯吡格雷代谢过程中最重要的酶。
2、糖尿病与氯吡格雷多样性P .FERRONI等人发现因2型糖尿病产生的机体糖脂代谢紊乱以及应激反应会使血管内皮细胞产生功能紊乱从而导致血流动力学以及凝血状态等一系列异常改变,同时他们还发现血糖过高可导致血小板糖蛋白发生非酶性糖化作用从而使血小板的结构以及功能产生异常，而高血糖所致的氧化应激可诱导体内产生异前列烷，而后者对血小板有着强烈且持续的活化作用。
多项研究结果显示：糖尿病患者通常同时存在多项心血管危险因素(如高血压、血脂异常、肥胖等)，高血糖、血液高凝状态、血管内皮及纤溶系统功能障碍、凝血因子增加及血小板功能改变可能导致糖尿病患者对抗血小板药物的敏感度下降。
此外，ADP暴露增加、脂质代谢异常导致血小板膜结构改变、蛋白质糖基化的增加降低了抗血小板药物的作用靶点也是可能的机制。
3、药物间相互作用：凡是与氯吡格雷拥有共同代谢酶的药物均有可能通过竞争性抑制干扰氯吡格雷的代谢过程，从而削弱氯吡格雷的抗血小板效应。
有研究报道，亲脂性他汀类药物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）、质子泵抑制剂等有可能影响氯吡格雷的抗血小板效应，从而导致氯吡格雷低应答或无应答。
1）、他汀类药物：他汀类药物作为抗动脉硬化、抑制血管炎性反应的常用药物，在人体中需经代谢，主要经肝脏CYP3A 4、CYP2C9等药物代谢酶代谢形成水溶性衍生物，经肾脏排泄。
2)质子泵抑制剂(PPI)3）其他药物：CYP3A4酶的拮抗剂，如红霉素、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米等会作用于CYP3A4酶，使其活性减弱，影响氯吡格雷的代谢活性，导致氯吡格雷抗血小板聚集作用降低，造成氯吡格雷低应答或无应答。
CYP2C19酶的抑制剂，如丙磺舒、奥卡西平、莫达非尼、吲哚美辛、酮康唑、氟西汀、西咪替丁、氯霉素等，则会直接减弱CYP2C19酶的活性，影响氯吡格雷的抗血小板作用，增加氯吡格雷低应答或无应答的发生。
4、其他因素1）吸烟：Bliden等研究发现，吸烟可增加氯吡格雷对血小板的抑制作用，可能与以下因素有关：吸烟可诱导CYP1A2生成，加强肝脏细胞色素P450同工酶代谢能力，增加氯吡格雷代谢产物，增强氯吡格雷的抗血小板作用，减少氯吡格雷低应答或无应答。
但，烟草中含有的大量的有害成分对血管内皮细胞、脏器细胞、神经系统的长期损害远大于其可能存在的增强氯吡格雷反应性的作用，其对抗血小板治疗的影响尚无定论。
2）氯吡格雷负荷剂量或维持剂量不足目前临床上常用的氯吡格雷的标准给药方案为：术前(>6h)给予负荷剂量300mg，术后75m g/ d维持。
这种给药方式多见于病情稳定的患者，但对于合并糖尿病、肥胖、冠状动脉弥漫病变患者或合并有其他慢性疾病导致患者体内血药浓度相对不足时，标准负荷剂量已不足以达到有效的抑制血小板作用，从而导致氯吡格雷低应答或者无应答的发生。
氯吡格雷的代谢途径：氯吡格雷吸收的大部分（85%）通过肝脏羧酸磷脂酶水解成无活性的羧酸代谢物（SR26334），剩下的15%通过肝脏的细胞色素被转化成有活性的硫醇代谢产物。
氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物，原型药在小肠的吸收受到ABCB1 基因编码的质子泵P 糖蛋白调控，其中85％通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，15%进入血液循环在肝脏细胞色素P450 酶系作用下代谢为2 -氧-氯吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物（R—130964），其代谢分两个阶段，第一阶段：氯吡格雷的前体物由CYP1A2（约占36%）、CYP2B6（约占19%）、CYP2C19（约占45%）等代谢为无活性的2 -氧-氯吡格雷；第二阶段：2 -氧-氯吡格雷有CYP3A4（约占40%）、CYP2B6（约占33%）、CYP2C9（约占7%）、CYP2C19（约占20%）等代谢为有活性的硫醇衍生物（R—130964），其噻吩环被打开，形成一个羧基和一个巯基，巯基与ADP竞争结合血小板表面二磷酸腺苷受体P2Y12 上的两个半胱氨酸残基形成二硫键，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制，促进cAMP 依赖舒血管磷酸蛋白的磷酸化，从而抑制纤维蛋白原和血小板膜上的糖蛋白GPIIb／IIIa 受体结合继发的糖蛋白GPIIb／IIIa 复合物的形成，抑制血小板活化和聚集。
研究表明CYP2C19、CYP1A2 和CYP2B6 是第一步代谢主要同工酶，CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、和CYP3A4 是第二步主要同工酶，如前所述，CYP2C19 同工酶负责两个步骤代谢，而CYP3A4 本质上是第二步起作用。
体外已经分离出这种活性硫醇代谢物（R130964），它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集，但在血浆中未检测到此种代谢物。
目前，国际上的几个大型的实验都相继证明了CYP2C19 基因上的某些多态位点，如：CYP2C19*2、CYP2C19*3 明显影响着氯吡格雷的代谢及疗效。
CYP2C19*2 是第5 外显子第681 位的碱基发生变异G>A，形成了一个异常的剪切位点，在转录时第 5 外显子的初始段丢失了一个40 碱基对(634-682bp)的片段，从而改变了mRNA 的阅读框架，在215 位氨基酸下游的第20 个氨基酸处提前产生一个终止密码子，结果翻译成了一截短的含234 个氨基酸的酶蛋白，而丧失了催化活性。
CYP2C19*3 是第4 外显子第636 位处的碱基发生变异G>A，使第212 位原来编码色氨酸的密码子转变为终止密码子，从而只有CYP2C19 前4个外显子编码氨基酸产物，最后形成了仅由211 个氨基酸组成的而没有活性的酶蛋白。
由此可见，携带CYP2C19*2 和（或）CYP2C19*3 的患者在服用氯吡格雷时，可引起氯吡格雷的疗效的降低，产生氯吡格雷抵抗，因此，国际上把CYP2C19*2、CYP2C19*3 称为失功能等位基因。
Sibbing 等研究1524 名接受氯吡格雷治疗的冠状动脉支架植入患者，证实了CYP2C19*17 影响着血液中血小板的聚集，携带CYP2C19*17 变异的患者血小板聚集显著降低，出血事件明显增加，由此可见，携带CYP2C19*17 的患者使用氯吡格雷后一方面可以增强对血小板聚集的抑制、增加疗效，另一方面携带者服用后会增加出血风险，故学者提议将CYP2C19*17 列为服用氯吡格雷后发生出血事件的独立危险因素，建议使用氯吡格雷前也进行CYP2C19*17 的检测。
多重迹象表明随访口服氯吡格雷患者氯吡格雷活性代谢产物的变异性和不足是对氯吡格雷反应可变性和无反应性的主要解释，氯吡格雷的活性代谢产物的变异性的水平可通过多重基因、环境和临床因素来解释。
此外，肠内糖蛋白转运和氯吡格雷的抑制剂（包括奥美拉唑）在其吸收过程中起着重要作用。
而且糖蛋白基因的多态性与不良缺血性事件之间的关系在接受双重抗血小板治疗的患者中已得到证实。