遗传毒性类型
基因突变 染色体畸变 染色体数目变异 DNA损伤
染色体畸变涉及到的遗传毒物：断裂剂
• 拟紫外线断裂
只能诱发DNA单链断裂 单链断裂 只能诱发 拟紫外线断裂剂的作用结果必须经过S期之后 拟紫外线断裂剂的作用结果必须经过 期之后 才现出来，所以又称为S期依赖断裂剂 才现出来，所以又称为 期依赖断裂剂 期或S期之前很短的时间 在S期或 期之前很短的时间 期或 内发生染色单体断裂
证据有限 －
判断化合物是否有致突变性的标准
• 阳性：在检出任一遗传学终点的生物学试验中 阳性： 呈现阳性反应的物质 • 阴性：需检测五种遗传学终点的一系列试验中 阴性： 均为阴性 DNA完整性改变 完整性改变 DNA重排或交换 重排或交换 DNA碱基序列改变 碱基序列改变 染色体完整性改变 染色体分离改变 确定对人具有致突变性还需做流行病学调查
de Vries Muller Averbach &Robson Russed Guttanac h
遗传毒物与遗传毒性
定义 遗传毒性的类型 代表性遗传毒物 遗传毒性的后果
遗传毒物
• 遗传毒物 遗传毒物(genotoxic agent or genotoxicant) 致突变物对生物体的起始作用点是遗传物质, 致突变物对生物体的起始作用点是遗传物质 故也称为遗传毒物 • 遗传毒性 遗传毒性(genetic toxicity or genotoxicity) 遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异 改变的有害效应称为遗传毒性也称为基因毒 性
• 大加合物 代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素B和 代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素 和 芳香胺类 的立体构象发生明显变化， 后 果：DNA的立体构象发生明显变化，阻断受 的立体构象发生明显变化 损部位DNA的半保留复制和转录。 的半保留复制和转录。 损部位 的半保留复制和转录 • 小加合物 代表物：烷化剂、 代表物：烷化剂、亚硝基化合物 的构象影响较小， 后 果：对DNA的构象影响较小，易导致碱基错 的构象影响较小 误配对。 误配对。
二、环境和人群的监测
环境因子的监测 据估计目前城市居民接触的化学物质有6万或 据估计目前城市居民接触的化学物质有 万或 7万种以上，随着工业的发展，每年又有上千种新 万种以上， 万种以上 随着工业的发展， 的化学物质进入人类社会。 的化学物质进入人类社会。用上述一系列方法结 合果蝇和哺乳动物细胞的点突变（见基因突变） 合果蝇和哺乳动物细胞的点突变（见基因突变） 测验可对某一种可疑物质的遗传危害做出判断。 测验可对某一种可疑物质的遗传危害做出判断。 职业病的防治 定期检查接触有毒害物质或放射性物质的工 作者的外周血、 粪便和精液等， 作者的外周血、尿、粪便和精液等，以便监测有 害物质的遗传毒理效应。 害物质的遗传毒理效应。通过这些工作可以探索 职业性癌症的病因，评价工业毒物的遗传危害， 职业性癌症的病因，评价工业毒物的遗传危害， 为制定工业毒物的最高允许浓度提供依据。 为制定工业毒物的最高允许浓度提供依据。
良性 肿瘤
恶性 转化
细胞 衰老
分化的 胚胎细 胞受损
未分化 的胚胎 细胞
显性 致死
隐性 致死
存活 突变
动脉 硬化
未知 疾病
癌 变
老 化
出生缺陷 流产/ (流产/死 胎) 癌变
出生缺陷 (功能或 结构畸形) 结构畸形)
流产 死产
出生缺陷 基因负荷 先天性疾病
检测方法
早期检测方法 以基因突变为指标的检测法 以染色体为指标的方法
在相对恒定的培养条件下,每 个细胞出现的姐妹染色单体互换 (SCE)次数也是相对恒定的，当培 养物中再添加诱变剂,就可以看到 SCE显著增加。用细胞中的 SCE 率来检测环境诱变剂，是一个简 单、快速、灵敏的方法。该法可 以应用离体培养的细胞为材料， 也可应用活体细胞为材料，在离 体检验中可以模拟体内情况先用 微粒体酶活化系统活化待检物以 进一步提高检测的可靠性。
• 拟放射断裂剂
双链断裂剂,能在细胞周期任一 ①可诱发DNA双链断裂剂 能在细胞周期任一 可诱发 双链断裂剂 时期发生作用 不需经过S期的复制即可在中期相观察到 ②不需经过 期的复制即可在中期相观察到 染色体结构改变，故又称S期不依赖断裂剂 染色体结构改变，故又称 期不依赖断裂剂
DNA损伤中的遗传毒物 损伤中的遗传毒物
以染色体为指标的方法
除用经典的染色体畸变分析方法外， 近年还发展了下列方法：①微核测试法， 以骨髓细胞或外周血淋巴细胞中微核的数 量变化为指标的测试方法。各类染色体畸 变中除易位、倒位或互换外一般常伴有无 着丝粒断片的产生，这种断片在间期细胞 的细胞质中呈现为一种圆形或椭圆形的结 构──微核。因此微核出现的数目可作为染 色体畸变的指标 。
以染色体为指标的方法
②姐妹染色单体互换测试法，在处于增殖状 态的细胞培养物中添加5-溴脱氧尿嘧啶核苷 (BrdU),BrdU在细胞分裂的DNA合成期(S期)的 DNA半保留复制过程中掺入到新合成的 DNA子 链中，在BrdU持续存在两个细胞周期的情况下 用吉姆萨染料对进入有丝分裂期 M期的细胞进 行染色。由于在两个姐妹染色单体的一个单体 中 BrdU掺入了一个DNA单链，而在另一个单体 中则掺入了两个单链，因此两个单体间的染色 便出现了色差。如果两个染色单体呈现对应的 染色不连续部分,则说明姐妹染色单体间发生了 互换。
概述 定义
或称遗传毒理学，用遗传学方 法研究环境因子对生殖细胞或体细 胞的遗传物质的损伤及其毒理效应 的遗传学分支学科。
概述
毒理遗传学
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环境因素造成的遗传毒理 Content design, 10 years experience 效应包括三个方面：1.突变形 成 2.癌形成 3.致畸效应,简称 为毒理遗传的三致效应。
嵌合剂
原黄素
丫啶橙
代表物：丫啶橙、 代表物：丫啶橙、原黄素等丫啶类染料分子 以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之 方 式：以静电吸附形式嵌入 单链的碱基之 间或DNA双螺旋结构的相邻核苷酸之间 间或 双螺旋结构的相邻核苷酸之间 后 果：移码突变
染料分子
插入一个碱基
遗传毒性的后果
DNA损伤 DNA损伤 修复的效率 体细胞突变 生殖细胞突变
三、遗传危害的评价
危害识别 剂量—反应评定 剂量 反应评定 暴露评定 遗传危险度评定过程中的最后一步是遗传 危险度特征描述
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发展简史
年份 事件 作者
1901 发现 射线可以改变生殖细 发现X射线可以改变生殖细 胞的遗传物质 1927 用X射线照射发现可以引起 射线照射发现可以引起 果蝇基因突变 1943 发现芥子气可诱发果蝇基因 和染色体畸变 1951 用X射线可诱发小鼠突变 射线可诱发小鼠突变 1966 化学物可诱发小鼠突变 1969 成立国际环境诱变剂学会
致突变、致畸、 致突变、致畸、致癌物质的检测方法
现在一般都采用细菌或离体培养的哺乳 动物和人类体细胞为测试对象，主要的方 法有： 以基因突变为指标的检测法 以染色体为指标的方法 DNA损伤修复的检测 离体培养细胞恶性转化试验等
以基因突变为指标的检测法
在许多检测方法中以艾姆斯测验最有效。它 用鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸缺陷型（不能在没有 组氨酸的培养基上生长的突变型）菌株为测试对 象，如果菌株用某待测化学物质处理后能在没有 组氨酸的培养基上形成菌落，就说明发生了回复 突变。 根据菌落出现的数目就可以估算出该物质 诱变能力的强弱。应用哺乳动物肝脏微粒体酶系 (S9)作为活化系统，使待测物质先行活化，用这 一模拟活体内代谢状况的措施进一步提高了检测 的准确性。
遗传毒理效应
环境因素诱发生殖细胞的基因突变（点突变）和
突变形成
染色体畸变，从而造成子代遗传性疾病发生频率 的增加 环境因素诱发体细胞基因突变或在亲体细胞突变，引起的体细胞 恶性转化为癌细胞的作用
致畸效应
环境因素作用于发育中的胚胎细胞干扰了基因的正 常作用，从而影响到胚胎细胞分化和器官系统的发 育而导致畸胎的发生，也包括环境因素诱发亲代生 殖细胞的基因突变或染色体畸变引起畸胎的作用
药物的临床过渡
一种新的药物在临床应用前除了作一般毒理学的 检测外，常需作遗传毒理的检测以便为安全用药提供 依据。
一些国家新药遗传毒性试验的项目
日本 欧共体
试验项目
加拿大
中国
微生物回复突变试验 哺乳动物培养细胞染 色体畸变试验 啮齿动物微核试验 体外真核细胞基因突 变试验
+ + + +
+ + + -
小结
艾姆斯测验简便、 灵敏、快速、经济， 但测试对象是，只宜 对许多种类的化学物 的诱变效应做初步筛 选。
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微核法简便易行，但只限于作为染色体畸
变的辅助指标。
SCE 法灵敏度比常规染色体畸变分析高 出成百倍，简便易行，有稳定的自发互换频 率为对照，因而比较客观。
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但对电离辐射 的敏感性却不如染 色体畸变率的检测， 因此仍需同染色体 畸变分析结合应用。
毒理遗传学
Toxicogenetics
Contents
概述 遗传毒物 检测方法 应用
概述
遗传学按研究范畴分类： 遗传学按研究范畴分类： 发生遗传学 (Developmental genetics) 行为遗传学 ( Behavioral genetics) 免疫遗传学 (Immunogenetics) 药物遗传学 (Pharmacogenetics) 毒理遗传学 (Toxicogenetics) 辐射遗传学 (Radiation genetics) 肿瘤遗传学 (Cancer genetics) 医学遗传学 (Medical genetics) 血型遗传学 (Blood group genetics) 生化遗传学 (Biochemical genetics)