MeCOCH2Br
O
CH2=CHCOOR
-COOR
Organic Reactions for Drug Synthesis
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子 等价物
MeLi 1,2
官能团
Rd
d0
Me
-
MeS
MeSH R-CH=CH X / M
-SH
d
d
R-CH=CH -
1
C
N
KCN
_C
N
d
2
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析(Retrosynthetic Analysis )
OH Et CH3 OH Et CH3
转换
OH + CH3 O + CH3
Et -
反应
Et - MgBr
Organic Reactions for Drug Synthesis
H2C-CHO -
CH3-CHO
-CHO
d3பைடு நூலகம்
NH2
Li
NH2
-NH2
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子名称 r-合成子 (自由基)
合成子
(r) . (r) . O OH
等价物
COOEt COOEt
(e)
e-合成子 (分子)
+
(e)
COOMe (e) (e) COOMe
* *
*
CN N Co + N
*
*
* HN * N
Me
*
Me Me CONH2
CONH2
Me O -O
* Me
N N
*
P
*
*
N H O
O OH
O
CH2OH
* * * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
Organic Reactions for Drug Synthesis
著名的化学家Woodward说



Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（一）

切割（Disconnection，简称 dis）
– 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O
O
O
N
OH O
dis
O OHC O
N H
OH
Mannich反应反合成子
Organic Reactions for Drug Synthesis
NMe2
NMe2
Br
O
NMe2
OH H
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成艺术时期

1917年Robinson发明了托品酮合成法
合成反应与技术研究的突破
COOH
COOH NMe2 O COOH
托 品 三 步 合 成 法
CHO
+
CHO
NH2 Me
+
O COOH

1828 ~ 1917年经典合成时期 1917 ~ 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期
Organic Reactions for Drug Synthesis
经典合成时期

1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素
打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元

1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
O
Me O O
O H N
MeO MeO
O
O
Me
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成设计主要任务

探索合成路线设计的理论与策略


研究合成设计的技术手段
寻找化合物合成的最佳路线
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成设计四大步骤
OH
rearr
Beckmann重排
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（四）

官能团转换（FGI、FGA、FGR）
– 官能团转换三种方式
成 成 学 计 成 成
技 技 技 技 分 分
术 术 术 术 析 析
Organic Reactions for Drug Synthesis
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH Me HO OH OH OH OH OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
CH 3
CH 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
• Claisen反应的反合成子
O R2 H 3C R1 O OR'
O R2 CH 3 OR'
O
+
R1
OR'
• Dieckmann反应的反合成子
O COOEt
O
O
EtO
OEt
Organic Reactions for Drug Synthesis
第八章 合成设计
The Design of Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
你知道如何合成下列两个化合物吗?
H O O O
N H
H
H
A
O O
H
HN
B
Organic Reactions for Drug Synthesis
药物合成设计 最富有挑战性与创新性
• 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子的分类
– 离子合成子：
a-合成子——正离子 d-合成子——负离子 – 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 – 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
Organic Reactions for Drug Synthesis

1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O I Br Br Br
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
NMe2
Me2N
Br
NMe2 Br Br H NMe2 OH NMe2 Br
O
+
CH2OH
C2H5OCH=CH2
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析主要手段

切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）

目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子
目标分子
OH Et CH3 OH Et CH3
合成子 转换
OH + CH3 O + CH3
合成子
Et -
反应 物
Et - MgBr
产
等价试剂
等价中间体
H NMe2 OH NMe2 O
Organic Reactions for Drug Synthesis
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子
OH HO O OMe Me O OMe
Me OH AcO AcO
Me OH O Me Me Me O O O HO
Me OMe
Me Me O
Me
O Me Me COOMe H COOMe RO O H Me O Me COOMe
RO Me Me COOMe H COOH RO RO Me
Me
Organic Reactions for Drug Synthesis
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2 NOC Me H2 NOC Me H2 NOC Me Me CONH2
条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）
CHO CHO
con.
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（三）

重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构
N
O NH
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质
结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计） 第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线
路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控
OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
Me O N H MeO O H Me O O O Me O O H