H3C
NH2 H3CO OCH3 OCH3
OCH3
165-190℃ 80%
H3CO H3CO
H N
OCH3
O
OCH3
COOH
OCH3
H3CO
OCH3 OCH3
H3CO
OCH3 OCH3
H3CO
Cl CH2Cl
+
Cl 2-35
Cl
官能团的引入、转化
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
Cl
O
+
Cl
ClC CH2Cl
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl NO2
NH2
NH2
重 氮化
Cl
Cl
（三）利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略
分子对称性是指分子的几何图形的对称性 分子对称法：利用分子对称性，选择合适的位 点进行切断， 使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等 价物， 或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对 称性的合成等价物， 可设计出简捷、高效的合成路线。
O2N NH2 C2H5 C2H5 N(CH3)3I
Fe/H+
C2H5 C2H5
CH3I/CH3OH
H2N
I(H3C)3N
抗麻风病药氯法齐明的合成
金雀花碱的合成
Mannich反应
+ HCHO +
N H
H3C O
CH3
+
HCHO
+
N H
HOAc
N
O N
H Hg(OAc)2 N O N H N O N H2NNH2/H2O/KOH N
2.
3.
优化路线的特征
质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好 药品质量要求： 有效性、安全性、稳定性、均一性
优化路线的其它要求
生产成本： 括原辅料价格、能源消耗、人力成本、管理成 本和设备投入等---综合成本 EHS 环境 Environment、健康Health、安全Safety
权宜路线和优化路线的区别 后者是工艺路线研究的重点 药物合成路线确定时的情况： 1. 合成工艺路线的设计--无现成的工艺路线 2. 合成工艺路线的选择--有多条工艺路线
不管是全合成还是半合成，都离不开有机化学及 相关知识，这是学好本门课程及从事本行业最 重要的理论基础。
推荐学习及参考书籍： 邢其毅等编《有机化学》上下册 闻韧编《药物合成反应》 黄宪编《新编有机合成化学》
权宜路线与优化路线
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种 合成途径。 权宜路线：小量制备，较短时间得到合格样品 优化路线：具有明确的工业化价值
b
Cl H C O C C H2 H2 N N Cl
Cl
H C O C C H2 H2
N N
Cl
Cl b
Cl CH2Cl + H HO C C H2 N N Cl
Cl a
H C O C CH2Cl HN + H2 Cl N
Cl
Cl
H HO C CH2Cl N
Cl
H HO C CH2Cl
Cl
+
HN
Cl
(1) (2) (3)
H2N
SO2
N H
N N
药物合成中常见的易拆键合点
1 碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子； 2 季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子； 3 对称分子中的键合原子； 4 不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子； 5 共轭体系中的碳原子或杂原子； 6 α活性氢所在的碳原子； 7 杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子； 8 羰基化合物及其衍生物； 9 炔羰化合物； 10 烯醇、烯酮及烯腈化合物； 11 醚及环醚化合物与过氧化物； 12 内酯及内酰胺类化合物； ……
切断的方法和位置不同，得到的合成路线也不同！
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
路线优缺点分析：反应原料易得，条件温和， 工业化前景较好
（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
切断位点的选择是决定合成路劣的关键环节 “能合才能分”---要以化学反应为依据 具体实施时常以目标物分子的结构剖析为基础
新药研发及上市的历程
确定靶标或 先导化合物
药物正式生产 化学工艺的改进
………
供筛选化合物
“苗头”化合物
研究中新药 IND
试制新药
分子或细胞 水平筛选
mg级样品量
临床前研究
g级样品量
ⅠⅡⅢ期 临床研究
g级或kg样品量
权宜路线
优化路线是本门课程研究的重点
优化路线
优化路线的研究对象
1.
即将上市的新药 专利即将到期的药物 产量大，应用广泛的药物
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
H2N
SO2
N H
N N
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位； 如：C－O、 C－S 、C－N键等。
H
N H
黄鸣龙还原反应
H3CO H
OCH3 OCH3 O
H3CO
OCH3 OCH3 H
H3CO H3CO
POCl3 Bischler-Napieralisky Reaction H3CO H3CO
Cl NaI
短 2 Cl H3CO O N N O 效 CH3 O OCH3 H3CO + 肌 对称性？母核？侧链？连接方式？易拆键？ 松 药 米 库 氯 铵 母核的 的 构建 Mivacurium chloride 合 成
拆分
从合成的角度出发考虑 反合成转化的几个基本原则
1 先拆分C—X键；X: O, N, S, P…
2 C—C键拆分时优先拆分： a 分子的中间部分以获得汇聚式的合成； b 分子中的分叉点； c 分子中的环键结合处； 3 先安排反应产率高或反应成功把握大的转 化。如需手性拆分，则尽量安排在早期。
① A
NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3
NH2
NH2
H2SO4 /SO3
硝化
NO2
H2O/H+
NO2
还原
NH2
SO3H
SO3H
5）对手性药物考虑手性拆分或不对称合成等。
药物剖析举例—萘普生
母核 手性因素
H CH3 OH H3CO
连接方式
先合成消旋体 再拆分？ 不对称合成？
侧链
O
6位：C—O键 2位：C—C键
② A
50%
AB
AC
90%
ABC
ABC
90%
50%
总收率相同45% 假如有100mol的A，①损失50mol A和5mol AB ②损失10mol A和45mol AC
手性拆分尽量安排在早期
沙丁胺醇的逆合成分析
沙丁胺醇的合成路线
保护基策略 “双反应”—double reactions
促凝血药氨甲环酸的逆合成分析
基本策略
双分子拼合途径
对称性双重缩合途径
双分子拼合途径
川芎嗪的合成
NH2 H3C O CH3 H3C NH2 CH3 OH H3C H3C H N N H CH3 CH3 H3C H3C N N CH3 CH3
-H2O
[O]
对称性双重缩合途径
肌安松的合成
NO2 C2H5 Br Fe/H+ C2H5 C2H5 HNO3 C2H5 C2H5
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。 3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 第二节 第三节
概述 工艺路线的设计 工艺路线的评价与选择
（三）利用分子对称性进行逆合成分析的方法与策略 （四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用 （五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中的应用
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
从剖析目标分子的化学结构入手，根据分子中各原 子间连接方式（化学键）的特征，综合运用有机化 学反应方法和反应机制的知识，选择合适的化学键 进行切断，将目标分子转化为一些稍小的中间体 再以这些中间体作为新的目标分子，将其切断成更 小的中间体 直到找到可以方便购得的起始原料为止。
药物工艺路线设计的基本内容： 针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
根据目标分子不同的结构特征，有不同的设计 方法。
常见的药物合成路线设计方法
1.逆合成分析法（追溯求源法） 2.模拟类推法
……
一、 逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 （二）逆合成分析法的关键环节与常用策略
切断的合理性！
合成子：已切断分子的各个组成单元，包括电正性、 电负性和自由基等不同形式
合成等价物：具有合成子功能的化学试剂，可以是亲 电物种、亲核物种，也可以是其他反应活性试剂。
逆合成分析： 以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定 成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直 到找出合适的起始原料。
H H2NH2C H COOH COOCH3 COOCH3 NC Cl
Cl
O
+