肝豆状核变性( hepatolenticular degeneration，HLD)，又称为Wilson病(Wilson s disease，WD)，是一种常染色体隐形遗传的铜代谢缺陷病，发病率仅0.5/ 10 万～3/10 万，其基因定位于13q14. 3，编码1 个P 型ATP 酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。

目前研究多认为由于WD 基因突变使其功能降低或丧失而导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白速度减慢，胆汁排铜明显减少，铜沉积于肝、脑、肾、角膜、血细胞和关节等组织中，引起了相应脏器损害的临床症状。

铜蓄积可导致肝细胞坏死、肝纤维化；从坏死的肝细胞释放的大量铜可导致溶血，并逐渐沉积在脑、肾、角膜、骨关节部位，引起多器官受累。

不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着（K-F环）为其临床特征。

早期诊断和治疗可避免严重的不可逆的组织器官损害，常可获得与健康人一样的生活和寿命。

1921年Hall首先分析68例有血缘关系的HLD病人，其中34例至少与另一名患者有血缘关系，且绝大多数是表(堂)亲。

因此Hall确信HLD属遗传性疾病，并且指出是由2个不同的隐匿性代谢缺陷的基因传递所致，其传递形式与常染色体隐性遗传相一致。

我国调查167例HLD 先证者的家系，615位先证者及其同胞中，278人证实为HLD，按Hardy-Weinberg公式计算；(278－167)／(615－167)＝0.248。

此值与常染色体隐性遗传的预期值0.25极接近，统计学无显著差异(P＞0.05)，符合常染色体隐性遗传。

肝豆状核变性的临床表现肝豆状核变性是一种先天代谢缺陷病。

其病理生理基础是铜代谢呈正平衡。

全身组织内有铜的异常沉积。

本病散见于世界各地不同的民族。

从遗传学说研究估计本病发病率约为人口的16万分之一。

我国(包括台湾)的不完全统计有220例。

大多数在少年或青年期发病，以10～2 5 岁最多，男女发病率相等。

幼儿发病多呈急性，在数月或数年内死亡，30岁以后发病多属慢性型。

(1)早期表现为一般消化道症状：消化不良、嗳气、食欲不振等，脾肿大、黄疸、肝功能异常、类似肝炎，迁延不愈。

以后肝脏缩小、质硬、表面有结节，发展为坏死性肝硬化。

(2)精神症状常表现为性格异常、忧郁、癔病样发作，以及智力、记忆力减退、言语等表达能力障碍。

(3)神经方面症状以锥体外系运动障碍为主：不自主运动、震颤、共济失调、甚至肌强直、全身痉挛。

(4)眼部出现Kayser-Fleischer角膜色素环。

铜浓缩在溶酶体中，肝铜含量显著增加。

血铜蓝蛋白浓度降低。

铜在红细胞内沉着引起溶血性贫血和黄疸。

白细胞的细胞色素氧化酶明显减少。

(5)肾脏损害主要表现为氨基酸尿、尿中铜、尿胆素原、钙、磷酸和尿酸的排泄量增加。

磷、钙的丢失可引起骨、关节异常。

肝豆状核变性的病因和发病机理肝豆状核变性的一系列病变是铜代谢障碍引起的。

好发于10～25岁。

正常人从食物中获取铜，95%的铜在肝脏内合成铜蓝蛋白，极少以直接反应铜存在。

80%的铜从胆汁、粪便中排泄。

Wilson病人肠道吸收铜增强，肝脏内有一种特异蛋白，对铜的亲和力强，可阻止铜蓝蛋白合成，血液中铜蓝减少。

这种蛋白和铜结合松散，铜释放入血，铜盐沉积在肝脏、脑、肾、角膜等。

有研究证实，肝细胞中异常蛋白称作金属硫团(Metallothionien)，与铜有极高亲和力，与铜形成不可溶聚集物，不能被酶分解，也不能从胆汁排出。

这些聚集物沉积在肝脏、脑、肾、角膜，引起一系列毒性反应。

关于肝豆状核变性发生机制有以下几个学说：①该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷，可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷，导致胆汁分泌铜功能障碍。

不支持这一学说的证据是：该类患者胆汁铜结合蛋白没有质的改变，而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。

②肝脏铜结合蛋白合成异常，导致蛋白对铜的亲合力增加，支持这一学说的证据有，Wilson病患者铜结合蛋白(肝脏铜蛋白)对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍，但人们对资料的分析方法提出质疑，因而，Wilson病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是Wilson病的形成机制有待进一步阐明。

③最合理的学说，是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程，实验观察到，Wilson 病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍，认为Wilson病患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程，从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。

总之，Wilson病不是由于肠道对铜吸收增加，而是由于胆道对铜的分泌障碍，这一障碍是先天性的，有基因缺陷的患者，在生后3个月不能合铜正平衡代谢转为正常，使铜正平衡代谢持续存在，结果导致了铜在体内的堆积。

肝豆状核变性病理改变一、肝脏最早的组织学变化是光镜下小叶周边区的肝细胞核内糖原变性。

核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。

脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。

脂肪变性从形态学上与酒精脂肪变性相似，与脂肪变性并存或在脂肪变性前就已发生病变的细胞器是线粒体，线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。

线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。

随着D-青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。

肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。

某些患者可发生慢性活动性肝炎，可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，这种慢性活动性肝炎相鉴别。

肝脏病变可自然缓解，可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。

在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。

二、脑整个神经系统均可受累，而以豆状核、视丘、尾核、脑岛和带状核受累较重，以豆状核内的壳核最为显著。

肉眼可见大脑半球有不同程度萎缩，豆状核缩小、软化和小空洞形成，组织学显示神经细胞变性坏死，星形胶质细胞肥大、增生和变性。

三、肾脏铜在近曲小管沉着，显示脂肪变性和水样变性。

四、角膜铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。

肝豆状核变性（Wilson)病的治疗促进铜盐排泄1、右旋青霉胺该药是治疗肝豆状核变形的首选药物。

它能有效地络合体内的铜，将后者由组织中动员出来，经血液循环运送至肾，随尿液排除体外。

口服每日1g，可使尿铜排泄1-3mg。

常用剂量为每日1-1.5g，分4次在餐前及睡前服用，可以从每日0.5g开始逐步增加，体重低于40kg的儿童按0.02g/kg•d服用。

其效果显著，但临床见效慢，所以必须耐心并坚持服用。

有的在服用6个月后才见到疗效。

2、二巯丙醇（BAL）一般成人用2．5mg／kg•d，分两次肌内注射；小儿每次30～50mg肌内注射，每日3次，10～14天为1疗程。

停药1～2周后可给予第2疗程，必要时可重复数个疗程或改1～2周肌注1次，每次100～200mg。

缺点是注射部位疼痛，易引起硬结和臀部脓肿，常发生头痛、呕吐等不良反应，以及对慢性患者疗效较佳而对急性病者疗效较差。

3、二巯丙磺钠（Unithiol）该药排铜作用较二巯丙醇略强．，不良反映也较轻。

常用量为5%二巯丙磺钠2.5ml肌肉注射，每日2次，5日为1疗程，可间歇重复使用。

对轻症病例疗效较好，但重症或晚期病例难获得满意疗效。

可有头晕恶心、食欲减退等不良反应。

4、二巯基丁二钠（DMS）此药增加的尿铜排泄量比二巯丙醇高2～3倍以上，不良反应少，部分病人可引起轻度溶血性贫血或过敏性紫癜。

一般用1．0g二巯基丁二钠溶于10%葡萄糖溶液40ml中缓慢静脉注射、每厂l～2次，5～7日为1疗程，可间断使用数个疗程。

5、三乙烯四胺双盐酸盐此为铜结合剂，能增加尿铜排泄量，对于青霉胺过敏的病人，若脱敏无效，可用此药。

本品常用量为80mg，一日3次．用药时问14个月至2年，是一种安全有效的驱铜剂。

6、中药肝豆片1号用肝豆片1号（合肥中药总厂依肝豆汤处方加工制成片剂，每片含大黄、黄连、姜黄各0．25g，金钱草、泽泻各0.625g，参三七0．042g）。

（二）阻止肠道对铜的吸收主要有锌剂。

1980年临床已证实锌剂是治疗肝豆状核变性安全有效的药物，已被推荐为治疗肝豆状核变性的起始和首选药。

目前常用的锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌和葡萄糖锌等。

日服锌剂能促进肠黏膜细胞内金属流基组氨酸三甲基内盐（Metallothionine）的合成。

这种蛋白含35%的组氨酸，对铜的亲和力大于锌，当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，WH能与从组织进人肠黏膜的内源铜结合，然后随肠部膜脱落排出体外起到排铜作用。

锌剂的不良反应主要有恶心、消化道出血，也可引起口唇、四肢的麻木等。

（三）减少食物中铜的摄入应避免食用含铜高的食物．禁用铜制食具。

若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。

1、含铜量高．禁止摄取的食物肥猪肉、动物内脏（猪肝、牛肝）、小牛肉等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼等自贝类；黄豆、青豆、黑日、扁豆等豆类：花生、芝麻、核桃等坚果类。

此外，蘑菇、全蝎等含铜量亦高。

2、含铜量较高，尽量少食的食物牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。

3、含铜量低，适宜日常吃的食物精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯等。

牛奶不仅含铜量低．而且长期服用有轻度排铜之效。

（四）肝脏移植对有明显肝硬化或肝功能衰竭的患者，原位肝移植可延长存活期。

（五）对症治疗肌强直可服抗胆碱药物，如苯海索；震颤及强直明显者可用左旋多巴或复方多巴；精神症状明显者可用抗精神病药物：有骨骼脱钙者，补充维生素D及钙剂。

（六）护肝及护脑治疗给予葡醛内酯、水飞蓟宾、复合维生素B及维生素C等护肝药及神经营养药是必要的。

腺苷蛋氨酸既可促进肝细胞膜流动性恢复．又能增强对金属离子的整合功能，尤适用于有胆汁淤积、高胆红素血症的WD患者。

十、预后肝豆状核变性为慢性进行性疾病。

如果得不到规律的治疗，通常于发病后数年死亡，死亡原因多为合并感染，肝功能衰竭，极少数病人死亡于食管静脉曲张破裂导致上消化道大出血。

倘若坚持长期规律治疗．不少患者获得正常生活30年以上，尤其对亚临床型或早期患者，长期缓解率更高。

不过腹型肝豆状核变性抢救成功率较低，肝豆状核变性已出现植物样状态或严重挛缩畸形的晚期病例，预后不良。

肝豆状核变性（hepatolenticula rdegenera-tion，HLD）又称Wilson′sdisease（WD），是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病。