当前位置:文档之家› 化学制药工艺学——第3章模板

化学制药工艺学——第3章模板

29
一、常用溶剂的性质和分类
1 极性表
溶剂
石油醚 乙醚 苯 二氯甲烷 乙酸乙酯 氯仿 丙酮 二甲基甲酰胺 甲醇 乙二醇 二甲亚砜 水
极性 沸点
0.01 30~60 2.9 35 3 80 3.4 41 4.30 77 4.4 61 5.4 57 6.4 153 6.6 65 6.9 197 7.2 189 10.2 100
46
1 重结晶的原理
47
2 溶剂的选择原则-1
理想的重结晶溶剂:对杂质有良好溶解度, 对待提纯药物有所期望的溶解性:高温易溶、 低温难溶,溶解度随温度变化曲线斜率大。 ①“相似相溶”:若溶质极性很大,就需用极 性很大的溶剂才能使它溶解;若溶质是非极性 的,则需用非极性溶剂。 ②对于含有易形成氢键的官能团(如OH, -NH2, -COOH, -CONH-等)的化合物来说,它们在水 、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃 类溶剂中的溶解度。
在第一步质子化反应中,强酸的质子化作 用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭 削弱;而在氯仿或苯中,酸的“强度”将 集中作用在反应物上,因而质子化作用得 到加强,结果加快反应速率。 第二步解离反应为离子型反应,极性溶剂 可以促进离子反应,因此应选择氯仿为反 应溶剂。
40
例2 碘甲烷与三丙胺反应
45
三、重结晶溶剂的选择
药物微晶化可增加药物的表面积,加快药物的 溶解速度;对于水溶性差的药物,微晶化处理 很有意义。 产物溶剂化:重结晶产物可能含有不同量的溶 剂。最常见为水合物,例如阿莫西林三水合物 药物与有机溶剂形成溶剂化物,在水中的溶解 度和溶解速率与非溶剂化物不同,因而剂量和 疗效可能有所不同。 对于口服制剂,原料药的晶型与疗效和生物利 用度有关。例如棕榈氯霉素B型结晶与无定型 有效。
-dC/dt= k
例:光化学反应、表面催化反应、电解反应等
15
(二)复杂反应
1 可逆反应
两个方向相反的反应同时进行; 正反应速度随着时间逐渐减小,逆反应速度 逐渐增大,直到两个反应速度相等; 利用影响化学平衡移动的因素(除去生成物 或加入大量某一反应物),使得化学反应向有 利于生产需要的方向移动。
34
3 溶剂化效应
溶剂化效应指每一个溶解的分子或离 子,被一层溶剂分子疏密程度不同地 包围着的现象。
对于水溶液来说,常用水合这个术语。
35
二、反应溶剂的作用和选择
溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的 场所,而且在某种意义上,直接影响化 学反应的反应速率、反应方向、转化率 和产物构型等。 溶剂效应:溶剂对反应速率、化学平衡、 反应机理的影响叫做溶剂效应。
5
化学合成药物工艺研究的七个重大课题
1)配料比 参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料 比。通常物料量以摩尔为单位,则称为物料的 摩尔比。
2)溶剂 化学反应的介质。这里涉及到反应物的浓度、 溶剂化作用、加料次序、温度、压力等。
3)温度和压力 化学反应需要光和热的传输和转换,在化学合 成药物的工艺研究中要注意考察反应温度和压 力的变化,选择合适的搅拌器和搅拌速度。
复杂反应 两个和两个以上基元反应构 成的化学反应则称为复杂反应。 分为可逆反应、平行反应和连续反应 等。
12
(一)简单反应
1 单分子反应
在基元反应中,若只有一分子参与反应,则 称为单分子反应。 一级反应:反应速率与反应物浓度成正比。
-dC/t= kC
包括热分解反应、异构化反应、分子内重排 、酮式与烯醇式互变等
36
化学反应速率的决定因素
37
1 溶剂对反应速率的影响
有机化学反应按反应机理分为:游离基反应 和离子型反应。
在游离基反应中,溶剂对反应无显著影响; 然而在离子型反应中,溶剂对反应影响很大。 极性溶剂可以促进离子反应
38
例1 Beckmann重排
39
在甲醇、氯仿、苯三者中选择该反应最 合适的溶剂并解释原理
7
在化学合成药物工艺研究中,还要注意:
化学反应各种条件之间的相互影响; 通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计 法来安排实验和处理实验数据;
目的在于用最少实验次数,得出最佳的合成药 物工艺条件,进而进行中试放大。
8
第二节 反应物的浓度与配料比
基元反应:凡反应物分子在碰撞中一步 转化为生成物分子的反应。 非基元反应:凡反应物分子要经过若干 步,即若干个基元反应才能转化为生成 物的反应。 对于任何基元反应来说,反应速率总是 与其反应物浓度的乘积成正比。
第三章 化学合成药物的工艺研究
第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 第四节 反应温度和压力 第五节 催化剂 第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验
1
第一节 概述
药物的生产工艺是各种化学单元反应与化 工单元操作的有机组合和综合应用。 化学单元反应
氧化反应、还原反应 缩合反应、烃化反应 重排反应、水解反应 有机化学 药物合成反应
控制乙烯与苯的摩尔比为0.4:1左右。过量的苯 可以回收、循环套用。
27
必须重视反应机理和反应物的特性与配料比 的关系。傅克酰基化反应中,无水三氯化铝 要多于1:1摩尔比,有时甚至用1:2,因为生成 的鎓盐需消耗无水三氯化铝。
对于新反应,拟定反应物浓度和配料比的经 验规则:使用2%-10%的反应物浓度和1:1.1的 摩尔比,作为试探性反应条件。
6
4)催化剂 现代化学工业中,80%以上的反应涉及催化过 程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反 应:酸碱催化、金属催化、相转移催化、生物 酶催化等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度 高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药生产的最后工序(精制、干燥、包 装)必须在符合GMP规定的条件下进行。
醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等) 卤代烃类(氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳等) 酮类(丙酮、甲乙酮等) 含氮化合物(如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙 腈、喹啉) 亚砜类(二甲基亚砜) 酰胺类 ( 甲酰胺、 N,N - 二甲基甲酰胺、 N - 甲 基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸 三酰胺等)
级数相同的平行反应,其反应速率之比为一 常数,与反应浓度及时间无关(生成物的比 例恒定)。 不能用改变反应物配料比或反应时间来改变 生成物比例。 通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成 物比例。
20
简单反应 例2 安替比林的合成
dC / dt kC
一般情况下,增加反应物浓度,有助于加快 反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。
23
2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一 反应物的浓度时,则增加其配料比。最适合的 配料比应是收率较高,同时单耗较低的某一范 围内。
乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0:4.8,收率 84%;摩尔比1.0:7.0,收率87 % 。工业上, 1.0:4.5-5.0。
24
3)若反应中,有一反应物不稳定,则可增加其 用量,以保证有足够的量参与主反应。
28
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
溶剂是一个稀释剂,它可以帮助反应 散热或传热,并使反应分子能够均匀 分布,增加分子间碰撞的机会,从而 加速反应进程。 采用重结晶法精制反应产物,也需要 溶剂。无论是反应溶剂,还是重结晶 溶剂,都要求溶剂具有不活泼性,即 在化学反应或在重结晶条件下,溶剂 应是稳定而惰性的。
41
2.溶剂对反应方向的影响
42
3.溶剂对产品构型的影响
由于溶剂极性不同,有的反应产物中顺反异 构体的比例不同。 Wittig 试剂与醛类和不对称酮 类反应时,得到的烯烃是一对顺反异构体。
通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构型 的产物成为主要产物。实验表明,当反应在非极 性溶剂中进行时,有利于反式异构体的生成;在 极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。
4
反应过程的内因(物质的性能)
主要指反应物和反应试剂分子中原子的结 合状态、键的性质、立体结构、官能团活 性,各种原子和官能团之间的相互影响及 物化性质等。
反应过程的外因(反应条件)
反应条件,也就是各种化学反应的一些共 同点:配料比、反应物的浓度与纯度、加 料次序、反应时间、反应温度与压力、溶 剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点 控制、产物分离与精制、产物质量监控等。
16
例1 乙酸和乙醇的酯化反应
17
例2 共沸带水
18
2 平行反应
平行反应,又称竞争性反应,也是一种复 杂反应,即反应物系统同时进行几种不同 的化学反应。 在生产上将所需要的反应称为主反应,其 余称为副反应。 特点:单纯增加反应物浓度不但加快主反 应速率同时也加快副反应速率。
19
例1 氯苯的硝化反应
4.溶剂极性对化学平衡反应的影响
44
为什么烯醇式在非极性溶剂中的含 量高于极性溶剂?
在两种互变异构体中,烯醇式是极性 比较小的一种形式; 烯醇式的分子内氢键可以降低羰基偶 极之间的斥力。当溶剂分子间的氢键 与分子内氢键不发生竞争时,稳定作 用更为明显; 当溶剂极性增强时,伴随分子间氢键 的形成,烯醇式含量降低。
9
质量作用定律 当温度不变时,反应速率与直接参与反 应的物质瞬间浓度的乘积成正比,并且每 种反应物浓度的指数等于反应式中各反应 物的系数。
10
11
一、化学反应过程
简单反应 由一个基元反应组成的化学 反应,称为简单反应。 简单反应按反应分子数与反应级数分 为:单分子反应、双分子反应、零级 反应
13
(一)简单反应
2 双分子反应
当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发 生的反应 二级反应:反应速率与反应物浓度的乘积成 正比
-dC/dt= kCACB
例:加成反应、取代反应、消除反应等
相关主题