增加药物溶解度的方法（1）2009-08-20 18:53 【大中小】【我要纠错】导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于增加药物溶解度的方法的知识，其中涉及溶解度、增溶、成盐等知识。

有些药物由于溶解度较小，即使制成饱和溶液也达不到治疗的有效浓度。

例如碘在水中的溶解度为1：2950，而复方碘溶液中碘的含量需达到5％。

因此，将难溶性药物制成符合治疗浓度的液体制剂，就必须增加其溶解度。

增加难溶性药物的溶解度是药剂工作的一个重要问题，常用的方法主要有以下几种。

一、制成盐类一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。

若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。

含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，常可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。

天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。

通过制成盐类来增加溶解度，还要考虑成盐后溶液的pH、溶解性、毒性、刺激性、稳定性、吸潮性等因素。

如：新生霉素单钠盐的溶解度是新生霉素的300倍，但其溶液不稳定而不能用。

二、增溶作用增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。

具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。

被增溶的物质称为增溶质。

每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。

对于水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15－18.1、增溶机理表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为其在水中形成“胶束”的结果。

胶束是由表面活性剂的亲油基团向内形成非极性中心区，而亲水基团则向外共同形成的球状体。

整个胶束内部是非极性的，外部是极性的。

由于胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同，难溶性药物根据自身的化学性质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分子分散在胶束中，从而使溶解量增大。

如非极性药物可溶解于胶束的非极性中心区；具有极性基团而不溶于水的药物，在胶束中定向排列，分子中的非极性部分插入胶束中心区，极性部分则伸入胶束的亲水基团方向；对于极性基团占优势的药物，则完全分布在胶束的亲水基团之间。

2、影响增溶的因素难溶性药物的增溶量在一定增溶剂及温度下，是有一定限度的。

影响增溶量的因素主要有以下几种。

（1）增溶剂的种类及性质增溶剂的种类不同，其增溶效果不同。

对于强极性或非极性药物，非离子型增溶剂的HLB值越大则增溶效果越好，但对于极性低的药物结果则正好相反。

同系物增溶剂的相对分子量不同，其增溶效果也不同。

同系物的碳链越长，其增溶量越大，碳原子个数相同，则含直链的比含支链的增溶量更大。

（2）药物的性质在增溶剂种类和浓度一定的条件下，同系物药物的分子量越大，增溶量越小。

这是由于表面活性剂所形成的胶束的体积大体是一定的，因此，分子量大的药物摩尔体积也大，能溶解的量就必然减少。

（3）温度对于大多数增溶系统，随着温度的提高，增溶量增大。

但是温度对增溶量的影响会由于温度对增溶质溶解度的影响而变得复杂。

（4）加入顺序一般先将增溶剂于难溶性药物混合，最好使之完全溶解，然后再加水稀释，则能很好溶解，否则增溶效果不好。

（5）增溶剂的用量增溶剂的用量对增溶作用很重要。

用量不足，起不到增溶作用，或在贮存、稀释时发生沉淀；而用量太多，既浪费，又可产生毒副作用，药物进到胶团也影响其吸收。

在温度一定时，加入适量的增溶剂，可得澄清溶液，稀释后仍为澄清。

如配比不当，则溶液会变为混浊或稀释时出现混浊。

可通过实验来确定增溶剂的用量。

增加药物溶解度的方法（2）2009-08-20 18:57 【大中小】【我要纠错】导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于增加药物溶解度的方法的知识，其中涉及溶解度、助溶、结构修饰等知识。

三、助溶作用助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等，而增加药物溶解度的现象。

这加入的第三种物质称为助溶剂。

助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。

常用的助溶剂有以下几种。

（1）有机酸及其钠盐如苯甲酸、苯甲酸钠、水杨酸、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等。

咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度由1：50增大到1：1.2。

（2）酰胺类如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

茶碱与助溶剂形成氨茶碱，溶解度由1：120增大到1：5.（3）无机盐类如硼砂、碘化钾等。

如以碘化钾为助溶剂，能与碘形成络合物KI3，增加碘的溶解度，配成含碘5％的水溶液。

常用难溶性药物及其应用的助溶剂如下：药物助溶剂碘：碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮咖啡因：苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，枸橼酸钠，烟酰胺可可豆碱：水杨酸钠，苯甲酸钠，烟酰胺茶碱：二乙胺，其它脂肪族胺，烟酰胺，苯甲酸钠盐酸奎宁：乌拉坦，尿素核黄素：苯甲酸钠，水杨酸钠，烟酰胺，尿素，乙酰胺，乌拉坦安络血：水杨酸钠，烟酰胺，乙酰胺氢化可的松：苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，二乙胺，烟酰胺链霉素：蛋氨酸，甘草酸红霉素：乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素：精氨酸四、改变溶媒或选用混合溶剂某些分子量较大，极性较小而在水中溶解度较小的药物，如果更换半极性或非极性溶剂，可使其溶解度增大。

例如，樟脑不溶于水，而能溶于醇、脂肪油等，故不宜制成樟脑水溶液，而可制成樟脑醑或樟脑搽剂。

在液体制剂中，经常采用混合溶剂，以改变溶剂的极性，使难溶性的药物或制成盐类在水中不稳定的药物得以溶解。

混合溶剂是指能与水任意比例混合，与水分子能以氢键结合，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。

如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。

通常，药物在混合溶剂中的溶解度，与在各单纯溶剂中溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶。

这种混合溶剂称潜溶剂。

如：甲硝达唑在水中溶解度为10%（W/V），但在水-乙醇中，溶解度提高5倍。

潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。

另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。

五、药物分子结构修饰将亲水基团引入难溶性药物分子中，可增加其在水中的溶解度。

引入的亲水基团有：磺酸钠基（-SO3Na）、羧酸钠基（-COONa）、醇基（-OH）、氨基（-NH2）及多元醇或糖基等。

例如，樟脑在水中微溶（1：800），但制成樟脑磺酸钠后，则易溶于水，且毒性低。

维生素K3（甲萘醌）在水中不溶，引入亚硫酸氢钠（-SO3HNa），制成亚硫酸氢钠甲萘醌后，溶解度增大为1：2。

但应注意，有些药物被引入某些亲水基团后，除了溶解度有所增加，其药理作用也可能有所改变。

影响溶解度的因素2009-08-20 18:48 【大中小】【我要纠错】导读：本部分主要讲述执业药师考试中关于影响溶解度的因素的知识，其中涉及溶解度、溶剂、晶型、溶剂化物、相似相溶等知识。

1 、药物的分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。

根据“相似相溶”，药物的极性大小对溶解度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。

2 、溶剂溶剂通过降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素。

极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解；极性较弱的药物分子中的极性集团与水形成氢键而溶解；非极性溶剂分子与非极性药物分子形成诱导偶极－诱导偶极结合；非极性溶剂分子与半极性药物分子形成诱导偶极－永久偶极结合。

通常，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。

3 、温度温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。

如果固体药物溶解时，需要吸收热量，则其溶解度通常随着温度的升高而增加。

绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。

但氢氧化钙、MC 等物质的溶解正相反。

4 、粒子大小一般情况下，药物的溶解度与药物粒子的大小无关。

但是，对于难溶性药物来说，一定温度下，其溶解度与溶解速度与其表面积成正比。

即小粒子有较大的溶解度，而大粒子有较小的溶解度。

但这个小粒子必须小于1 μm ，其溶解度才有明显变化。

但当粒子小于0.01 μm 时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小，这是因为粒子电荷的变化比减小粒子大小对溶解度的影响更大。

5 、晶型同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。

多晶型现象在有机药物中广泛存在。

药物的晶型不同，导致晶格能不同，其熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，其有着较小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的熔点及密度较低，溶解度和溶解速度较稳定型的大。

无结晶结构的药物通称无定型。

与结晶型相比，由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。

如：无味氯霉素B 型和无定型是有效的，而A 、C 二种晶型是无效的；维生素B 2 三种晶型在水中的溶解度为：I 型60mg/L ，II 型80mg/L ，III 型120mg/L ；新生霉素在酸性水溶液中生成的无定型，其溶解度比结晶型大10 倍。

6 、溶剂化物：药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。

如溶剂是水，则称为水化物。

溶剂化物和非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度按水化物< 无水物< 有机溶剂化物排列。

如：导眠能无水物溶解度为0.04% （g/ml ），而水化珠则为0.026% （g/ml ）；醋酸氟氢可的松的正戊醇化合物溶解度比非溶剂化合物提高5 倍。

7 、pH 值大多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类。

这些药物在水中溶解度受pH 影响很大。

有弱酸性药物随着溶液pH 升高，其溶解度增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液的pH 下降而升高。

而两性化合物在等电点＝pH 时，溶解度最小。

8 、同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

一般向难溶性盐类的饱和溶液中，加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这就是同离子效应。

如许多盐酸盐类药物在生理盐水或稀盐酸中的溶解度比在水中低。

9 、其它如在电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质（如硫酸铵），由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。

另外，当溶液中除药物和溶剂外还有其他物质时，常使难溶性药物的溶解度受到影响。

故在溶解过程中，宜把处方中难溶的药物先溶于溶剂中。