• 第一节 表观遗传学的分子机制
• 1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模 板。
• 2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去 应用遗传编码信息。
• DNA和染色质上的表观遗传修饰： • DNA甲基化；组蛋白修饰；RNA相关沉默（非编码
RNA）；染色质重塑。
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一、DNA甲基化机制 DNA甲基化(DNA methylation)是研究
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2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
长度超过200bp；
Xist基因17kb非编码RNA在DNA甲基化和组蛋白修饰的参与
下共同导致并维持X染色体的失活； 其他长链非编码参与RNA染色质修饰；基因组修饰；转录
激活；转录干扰；核内复制等。 位置结构分类：正义（sense);反义(antisense)；
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父亲
母亲
遗
印记基因
传
印记基因
印
印记去除
印记去除
记
精子
卵子
的
配子
形 印记形成 子代
成
基因印记过程来自父方和母方的等位基因
具有不同的甲基化模式
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（二）遗传印记的特点
①遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因 聚集成簇形成12个染色体印记区。
②遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因 的重组率高于雌性印记基因。
S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
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• 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常 以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的 区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为5001000bp，约56%的编码基因含该结构。
甲基化 低甲基化
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• 肿瘤生成中的DNA甲基化改变模式：
• 异常甲基化的两个方面：肿瘤局部相关基因 的高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基 因组的低甲基化（原癌基因去甲基化激活）。
• DNA修复基因的高甲基化 • 侵袭抑制基因的高甲基化
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CpG甲基化导致肿瘤抑制基因转录失活是 肿瘤发生的重要机制之一。
双向(bidirectional);内含子间(intronic); 基因间(intergenic);5种lncRNA。 （二）Polycomb蛋白表观遗传调控（不讲） （三）染色体位置效应（不讲）
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• 第二节 表观遗传学的功能
一、X染色体失活的表观遗传学 • 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细
IGF2
MBDs DMR CTCF
父源等位基因 H19
组织特异性增强子
IGF2
DMR
H19
母源等位基因
methyl-CpG binding proteins (MBDs)
DMR 隔离子（insulator)----染色质屏障作用
三、衰老的表观遗传学（不讲） 37
第三节 表观遗传学与人类疾病 • 一、癌症的表观遗传学
有相同的Xce等位基因（纯合的），那么X 失活是随机的；如果一个X染色体带有弱 Xce等位基因，而另一个X染色体带有强 Xce等位基因（杂合的），则X失活就会发 生偏向，前者的X失活几率比后者的大。
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• Tsix基因： Xist反义基因，瞬时调控元件，Tsix RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。 具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子 阻断中可以发挥功能。Tsix基因和CTCF共同组成 了Xist的外源开关功能。
马骡
驴骡
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• (一)遗传印记 • 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源
的一对等位基因之间存在功能上的差异。 • 基因印记过程
印记的去除（去甲基化） 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早
期阶段。 父源将甲基直接去除。
印记的形成（重新甲基化） 印记形成于成熟配子，并持续到出生后。
印记的维持（甲基化维持） 母源甲基化维持失败
（三）DNA去甲基化作用（不讲）
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二、组蛋白修饰
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❖组蛋白密码 ❖组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰
类型被称为组蛋白密码（histone code）。 ❖组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价
修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活 性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同 或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。 ❖类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化， SUMO化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异 构化。
• 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会 阻碍转录因子复合体与DNA的结合。
DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相
关联。
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• DNA甲基化对基因表达的时空调控
DNA全新甲基化
DNA主动去甲基化
DNA甲基化状态的保
H3K9甲基化位于凝缩异染色质——中性粒；端 粒；失活X染色体，沉默基因启动子。
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H3-K9转录抑制； H3-K4转录活化
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• 三、其他表观遗传过程
• （一）非编码RNA的表观遗传学 • 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA) • tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。 • 1.短链非编码RNA • 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short
组蛋白去甲基转移酶）。
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• 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因 的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和 程度，引发不同的效应。
转录始动及延伸： H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3; H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散
常染色质。 转录延伸：HK36me2/me3 转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20。
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2. DNMT3 （DNMT3A; DNMT3B；调控因子DNMT3L） 重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，
重复序列甲基化。DNMT3L缺乏-COOH末端催化结构域。
•（二）DNMTs与细胞增殖和分化
DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育 中基因表达的重新编程，可遗传。
DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。 与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。
第十二章 表观遗传学
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2020年4月29日
遗传信息的传递：中心法则
• 1. DNA自身通过复制传递遗传信息； • 2. DNA转录成RNA； • 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)； • 4. RNA能够逆转录成DNA； • 5. RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》 中提出了epigenetics这一术语，
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（二）与X染色体失活相关的疾病 不对称X染色体失活。 Wiskott-Aldrich综合征：XR 免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。 WASP基因突变，多男患；女患者由于携带
正常WASP基因X染色体过多失活导致。
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• 第二节 遗传印记
♀马×♂驴
♀驴（31对）×♂马(32对）
•
DXPas34
• X失活特异转录基因（X-inactivion specific
transcript, Xist）
17kb非编码RNA
•
XistRNA锚钉样整体包裹X，
•
异染色质化和失活
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•裂解
2020年4月29日
X
染 色 体 失 活 过 程 模 式 图
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• X控制元件(X controlling element,Xce) • 导致了X失活的偏向 ，如果两个X染色体带
表观基因型（epigenotype）
• 并于1942年定义表观遗传学为“生物 学的分支，研究基因型产生表型的过 程”。
• 1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较 为系统的描述。
• 他认为表观遗传学是研究不涉及DNA序列改 变的基因表达和调控的可遗传变化的学科， 或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中 规律和机制的一门新兴的遗传学分支。
得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式， 主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子 和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5 甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
DNA甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTs DNMT1；DNMT2；DNMT3A; DNMT3B
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• (一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上，组蛋白乙酰化能选择 性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散， 开放某些基因的转录，增强其表达水平 。
• 组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT） • 组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）
• DXPas34基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富 含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对Tsix基因调 控影响X染色体失活。
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• 失活X染色体特点： 组蛋白修饰----组蛋白H3、H4不被乙酰化 是X失活染色体的一个重要特征 甲基化----CpG岛的高度甲基化是维持失 活的另一个重要因素。
• 概念：基因的DNA序列不发生改变的情 况下，基因的表达水平与功能发生改变， 并产生可遗传的表型。
遗 传 与 表 观 遗 传
基因序列发生改变
基因序列未发生改变；可遗传
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表观遗传学的特点：