氯氮平撤药反应的发生时间应的发生时间大多在第1—2天， 最长5天，个别患者迟服几小时便感到烦躁不 安，有研究报道突然停药几小时就出现胆碱能 反跳症状。这与氯氮平的药代动力学(T1/2约 为12 h)一致。 高峰期在第1周，继之逐渐减弱，可自然恢复， 有自限性。 一般在停药2周内消失，较少超过3周，但原来 精神病性症状的重现大多需要治疗才能控制。
氯氮平的多受体作用可能是产生撤药反应的原因 发生机制包括： 1、ACH受体超敏 2、DA能受体超敏 3、可能还涉及D4受体、5-HT、NE和GABA能系统。 4、氯氮平的撤药反应症状繁多而严重，涉及到认知、 情感、行为、意识等精神活动障碍，以及自主神 经功能障碍，如胆碱能功能亢进，可出现失眠、 坐立不安、行为紊乱、胃肠道症状、意识障碍、 肌张力异常、癫痫发作等症状。
基本概念

骤停氯氮平后出现的精神症状和躯体症状，即撤药反 应。 有学者称之为“氯氮平药物依赖” 、“氯氮平戒断反 应”； 另有学者认为符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版(CCMD一3)戒断综合征的诊断标准； 美国FDA也把精神药物的撤药反应与戒断反应混用。 这样易与精神活性物质成瘾后的“依赖”、“戒断” 等概念相混淆，也可能误导患者及其家属，使其认为 氯氮平要成瘾，从而影响服药的依从性。因此，把停 用氯氮平后出现的症状，称作“氯氮平的撤药反应 （综合症，withdrawal syndrome）”较为合适。
氯氮平的撤药反应（综合症）
江西省精神卫生中心 郭中孟 主任医师
2014.8.26
2014年第一期青年医师沙龙



主题：氯氮平的撤药反应探讨 时间：2014年8月28日下午 地址：六病区示教室 参加人员：全院青年医师 主持人：郭中孟
概述



抗精神病药物虽然不会成瘾，但如果长期应用 后骤停或撤药过快也可发生撤药反应。 氯氮平药理机制复杂，抗胆碱能作用较强，出 现撤药反应的机率极高，且撤药反应症状繁多 而严重。 为了提高临床医生对氯氮平撤药反应的进一步 认识，以便能及时识别和恰当处理，下面就该 专题做一介绍。
影响撤药反应的因素



老年患者发生率较高 女性多于男性 服药时间较长者更易出现 突然停药甚于逐渐停药 但与服药剂量无明显相关，而与氯氮平的抗胆 碱能作用较强有关。
撤药反应的临床表现



①躯体症状，几乎所有的患者均存在不同程度的躯体 症状。 根据出现频率的高低依次为：失眠、厌食、坐立不安、 行为紊乱、心率加快、脸红、出汗、恶心、呕吐、头 痛、腹泻。 个别出现震颤、癫痫发作、高血压等。 个案报道还有缄默、关节痛、频繁呃逆、排尿困难、 流感样症状、四肢及颈部肌张力异常、运动障碍、醉 酒步态和不能行走等。

未见对氯氮平有心理渴求和觅药行为 的报道，也就是氯氮平不会出现心理 依赖。 氯氮平的撤药反应与阿片类物质、镇 静催眠药等精神活性物质的戒断反应 有着本质区别，不符合CCMD一3所指 的成瘾物质，也就不符合CCMD一3的 戒断综合征的诊断标准。

撤药反应的病理生理机制



所谓“超敏性精神病”，也就意味着有一种特 殊的病理生理机制。 由于氯氮平作用广泛，有抗DA1、DA2、DA3、 D4、5一HT2A、5一HT2c、a1、a2、Ml、M2、 M3、M5、H1等受体效应。 相应的神经递质长期不能发挥作用，破坏了正 常生理状态下神经递质与受体的相对平衡。
另外有研究发现，给大鼠服用氯氮平3 周后突然停药3天。 结果发现：纹状体释放DA增加，而服 用氟哌啶醇者则DA减少。 提示氯氮平与其他抗精神病药相比有 着不同的药理学机制，在撤药反应中 更易出现精神症状。

撤药反应的防治



氯氮平的撤药反应发生频率高，症状多样而严 重，我们应尽可能避免撤药反应的发生。 在临床工作中．如需要换药应逐渐减量，并尽 早加用另一种抗精神病药，同时可合用抗胆碱 药； 如撤除长期使用的氯氮平时，应缓慢减量 （50 mg/week） 。至12．5—25mg／d后 方可停药；医嘱患者及其家属不能擅自减药和 停用氯氮平，还应告诉撤药反应不是成瘾或依 赖。





NE能功能亢进：出现焦虑、坐立不安、兴 奋、心率加快、失眠、激惹性增高、冲动 性攻击、幻觉妄想等症状； 5一HT2A和5一HT2C受体超敏：出现焦虑、 抑郁、易激惹等情感症状； 中脑-边缘系统DA受体超敏致精神病性症状 再现和出现新的精神病性症状； 某些症状如失眠、胃肠道症状、情感症状 等是多种神经功能相互作用或共同作用的 结果。


如果重新使用氯氮平后症状持续时间超过3周， 那么就要考虑疾病的复发，而非撤药反应，需 作系统治疗。 还发现新出现的精神症状，在恢复治疗后可迅 速消失，而重现的精神症状则持续较久。可见， 新出现的精神症状与重现的精神症状有着 明显的区别，而临床上撤药反应则表现为二者 的重叠。
延伸阅读




Clozapine Withdrawal Catatonia and Neuroleptic Malignant Syndrome: a Case Report.1997, Vol. 9, No. 3 , Pages 165-169 Joseph W. Y Lee† and Stephen Robertson Graylands Hospital, Perth, Western Australia, Australia Neuroleptic malignant syndrome and clozapine withdrawal at the same time?Branimir Margetić, , Branka Aukst-Margetić Psychiatr Pol. 1999 Jan-Feb;33(1):51-67. [Clozapine withdrawal. A review].[Article in Polish]Szafrański T1, Gmurkowski K. 汪志良.氯氮平的撤药反应.上海精神医学，2009,21 （1):58-59



从而引起机体生理机能的改变，反馈性地使突 触前神经元的神经递质合成和释放增多； 突触后的受体长期反复与拮抗剂接触，使受体 的数目增加或对神经递质的敏感性增高，即受 体增敏或向上调节，使神经细胞的反应性发生 改变。 一旦解除氯氮平的阻滞作用，就引起相应神经 元的功能亢进，从而出现诸多的精神和躯体症 状。


②精神病性症状：出现率为80％，大多为 消失的精神症状重现。病情恶化，有的还 出现新的精神症状，故有“超敏性精神病” 之称。 部分患者的精神症状表现，比氯氮平未治 疗前更为严重。不过，真正意义上的“超 敏性精神病”，应该是新出现的精神病性 症状。
③意识障碍：出现率为10％ 表现为定向障碍，言语零乱，片断的 幻觉、妄想，行为紊乱，并有昼轻夜 重的特点，大多呈谵妄状态。 ④情感症状．约占2／3 ，表现兴奋话 多，情绪易激惹、冲动、焦虑、抑郁 等。


一旦出现撤药反应，对于轻者可按既定的治疗 方案用药，重者则必须重新使用氯氮平。 据报道用氯丙嗪、氟哌啶醇等抗精神病药和电 休克等治疗氯氮平的撤药反应，效果都不满意， 而继续使用氯氮平则在1～3周后症状逐渐消失， 尤其是停药后的谵妄，在续用小剂量氯氮平后 迅速缓解，这也符合撤药反应的病理生理机制。