(A) Dose 1 环磷酰胺CL与生存率的关系 (B) Dose 5 环磷酰胺CL与生存率的关系
环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性
RESULTS
(C) Dose 1 DCCP AUC0-6h 与生存率的关系 (D) Dose 5 DCCP AUC0-6h 与生存率的关系
相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、 AUC未发现有影响
结论
1. 本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cell NHL复发之间的联系。
2. 证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有 影响。 3. CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影 响。
病种：弥漫性大B细胞淋巴瘤（760例） 方案：R-CHOP or R-ACVBP 相关基因：ABCB1（编码ATP结合转运蛋白）
rs20572 CBR1 rs9024 GSTP1 SLC22A16 rs1695 rs714368
结论
1. Yao et al. 的研究未发现ABCB1 SNP与≥3血液毒性 和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患 者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因 此rs2229109被认为是特异的多态性。
B-cell NHL CYP2B6 CYP2C19
为证实Yule et al. CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cell NHL复发 风险升高
METHODS
方案：COPADM 具体： 样本收集： B-cell NHL患者49例
环磷酰胺 250mg/m2 bid，d2,3,4
长春新碱 2.0mg/m2，d1 氢化泼尼松 60mg/m2/day，d1-7
2. CBR1的变异型可预测相关化疗毒性. CBR1的两个 SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态， 可能是两个变异型产生相同的结果的原因。
3. ABCB1 and CBR1 多态性与CHOP相关方案产生的 骨髓及消化道毒性相关。
106例新诊断DLBCL 方案：R-CHOP21 SNPs：15个基因 19个多态型
RESULTS
1. Dose 5 vs Dose 1 所有代谢产物的AUC0-6h显著增加 2. Dose 1 DCCP AUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响 3. （再度恶化患者vs无病生存患者） Doses 1 and 5 DCCP AUC0-6h 分别高74% and 38%
RESULTS
鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg， d2,6
RESULTS
1. 2. 31 CP CL (3.68±1.43 vs 1.83±1.07 L/h/m2） Dose 5 vs dose 1 CP AUC (4.7±1.7 vs 10.3±5.3 mg/ml.min） Dose 1 Cmax 9.8-114.6ug/ml（15-120min） Dose 5 Cmax 8.53-53.7ug/ml（15-60min）
收集血浆样本644个
环磷酰胺：250mg/m2 bid， d2,3,4 共6个dose Dose 1：d2 使用环磷酰胺前，后 1h、2h、4h、6h、12h Dose 5：d4 使用环磷酰胺前，后 1h、2h、4h、6h、12h
多柔比星 60mg/m2，d2
甲氨蝶呤 3g/m2，d1 亚叶酸 15mg/m2，po q6h
• CTX 的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、 神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等, 且其疗 效和不良反应的个体差异大。 • 药物基因组学的研究进展提示, 与CTX体内过程有关的代 谢酶和转运体等的基因多态性, 可能与CTX疗效及不良反 应的个体差异密切相关。 • 相关基因： CYP2B6、CYP2C19 ABCB1、CBR1 GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4
基因多态性与环磷酰胺心 脏毒性的关系
殷秋忆 20161011
环磷酰胺的代谢
CTX
不饱和丙烯醛
诱导心肌损伤
GSTP（-）
心脏上蛋白丙烯 醛加合物累积
环磷酰胺的心脏毒性
毒性： 严重的心肌心包炎 心脏填塞 心律失常 心力衰竭
机制： 直接损伤内皮 氧化应激 损伤线粒体 缺乏GSTP 心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱 脂酰转移酶的减少
CBR1（编码羰基还原酶）
R-CHOP vs (R)-ACVBP毒性比较
分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性
SNP ABCB1 rs2229109 R-ACVBP NE减少性发热 呕吐 R-CHOP 腹泻 呕吐 黏膜炎 NE减少性发热 治疗延期 NE减少性发热 NE减少性发热 治疗延期
1. CYP2C19*17对CTX CL无显著影响，略有下降趋势
1. 与CYP2C19野生型纯合子相比 • dose 1 (1.49±0.19 L/h/m2 vs 1.94±0.19 L/h/m2) • dose 5 (3.12±0.36 L/h/m2 vs 3.86±0.25 L/h/m2)
RESULTS
Figure 1b CYBA rs4673 TT (3-year EFS:42.9%） CYBA rs4673 CT/CC (3-year EFS: 62.9%)
基因多态性与EFS的关系
平均剂量：R-CHOP21 利妥昔单抗 121.1 mg/m2 环磷酰胺 232.0 mg/m2 阿霉素 15.0 mg/m2 长春新碱 0.42 mg/m2 强的松 161.0 mg/m2
基因多态性与EFS的关系
Figure 1a GSTA1 rs3957357 CT/TT (3-year EFS: 69.4%） GSTA1 rs3957357 CC (3-year EFS: 40.9%)
1. • • 2.
与CYP2B6纯合子野生型相比 dose 1 (1.54±0.11 vs 2.20±0.31 L/h/m2) dose 5 (3.12±0.17 vs 4.35±0.37 L/h/m2) CYP2B6*6对CTX CL有显著影响，至少1个变异的等位基因与 CL下降有关
RESULTS