抗菌药在特殊人群的应用肝功能减退时抗菌药物的应用前言•肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒﹑凝血﹑免疫等均起着非常重要的作用•许多药物经由肝脏生物转化，解毒和清除。
•肝脏疾病时多种病理改变均可发生–肝细胞受损–胆汁排泄受阻–肝血流量改变–白蛋白量改变→药物蛋白结合率改变•至今对肝病时抗菌药物的药动学缺乏详细全面了解•常用的肝功能试验•包括AST，ALT，SB，TP，AP等•不能精确反映肝功能损害情况•不能据此制定给药方案•例如：–遗传差异•异烟肼的代谢有快、慢乙酰化之分–肝功损害类型不同，影响不同•急性肝炎，代谢减少，血浓度增高•肝硬化腹水，细胞外液增多，血浓度不变或降低肝功能受损时药动学改变•肝脏自身代谢和清除能力的降低–药物代谢清除减少–常见于严重的病毒性肝炎伴肝实质明显损害时•肝硬化门脉高压侧支循环的建立–减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用•血清蛋白合成减少–药物游离部分增加•肝硬化大量腹水时细胞外液量增加–药物的分布容积增大，浓度降低•肝硬化门脉高压时胃肠道淤血、水肿–影响口服药物的吸收–损害部位对代谢的影响•肝小叶，影响明显–病毒性肝炎，酒精性肝炎•门脉区，影响不明显–原发性胆汁性肝硬化的早期肝病时抗菌药物应用总思路•肝功能减退对该类药物的药动学影响•肝病时该类药物发生毒性反应的可能性肝病时抗菌药物应用（1）•药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，故仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药–大环内酯类抗生素(除红霉素酯化物外)–林可酰胺类肝病时抗菌药物应用（2）•主要经肝或有相当量药物经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，此类药物在肝病时宜避免应用。
–氯霉素–异烟肼、利福平–红霉素酯化物、氨苄西林酯化物–四环素类–磺胺药–两性霉素B–酮康唑和咪康唑肝病时抗菌药物应用（3-1）•药物经肝、肾两种途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高尤为明显。
严重肝病时需减量应用–美洛西林、阿洛西林和哌拉西林：减量应用，严重肝病时阿洛西林需减量50%–头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南：严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时需减量应用肝病时抗菌药物应用（3-2）•培氟沙星、氟罗沙星：减量使用•诺氟沙星和环丙沙星：仅在重度肝功能减退时药物清除减少，通常可正常剂量使用，重度肝功能减退减量慎用•莫西沙星：在轻中度肝功能减退时可正常剂量使用，在重度肝功能损害时的应用尚无足够资料•氧氟沙星：主要经肾排泄，但严重肝功能不全者仍需减量使用。
•去羟肌苷、齐多夫定：减量应用，金刚乙胺严重肝病时需半量用肝病时抗菌药物应用（4）•药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量–氨基糖苷类–青霉素–头孢唑林、头孢他啶–万古霉素–多粘菌素肾功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退时抗菌药物的药动学肾功能减退时抗菌药物的药动学肾功能减退时抗菌药物的药动学肾功能减退时抗菌药物的药动学肾功能减退时抗菌药物的药动学抗菌药应用时易发生肾毒性的原因•肾脏血供丰富→药物在肾组织中浓度高•药物由肾小管分泌或再吸收→肾小管细胞接触的药物浓度远较其他组织器官为高•肾脏内皮细胞表面积大→易成为抗原抗体复合物的沉积场所•肾功能损害时主要经肾排泄的药物或其代谢产物易在体内积聚→加重肾毒性或其他系统毒性的重要原因抗菌药物剂量调整参考因素•肾功能损害程度•抗菌药物对肾毒性的大小•药物体内过程，即药代动力学特点•经血液透析或腹膜透析后可清除的程度•主要经肾排泄者，其血半衰期可因肾功能减退而延长，因此血半衰期可作为调整用药的重要依据•由于个体差异的存在，不同患者的血半衰期相差甚大，因此有条件时应进行血药浓度监测•可选用原治疗量或略减量者•由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄–大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等）–利福平–多西环素–酮康唑、咪康唑–依法韦仑、茚地纳韦等•青霉素类和头孢菌素类以肾肝为重要清除途径或肝胆系统为主要清除途径–轻度损害时：氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林，头孢哌酮、头孢曲松，头孢噻肟均可按原治疗量应用–中度以上损害时：则需减量使用–氯霉素和两性霉素B 虽在肾功能减退时血半减期仅轻度延长，但由于该两药物具有明显的血液系统毒性或肾毒性，因此宜根据病情权衡利弊，减量应用–剂量需适当调整者•此类药物无肾毒性或仅有轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内明显积聚，血半减期显著延长，因此减退时适当调整药物剂量。
–青霉素和头孢菌素类的大多品种，如羧苄西林、青霉素、头孢他啶、头孢唑肟、头孢唑啉–氟喹诺酮类中的氧氟沙星剂量必需减少者•此类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。
–氨基苷类：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等•该类药物在体内的积聚、血药浓度的升高与耳肾毒性的发生密切有关•血液透析可清除大部分，透析后可加用全量或半量•腹膜透析后亦需补给剂量–万古霉素–多粘菌素，宜以毒性低、抗菌作用相仿的药物如新一代头孢菌素等替代肾功能损害时不宜应用者•四环素类（多西环素除外）–可加重氮质血症；•呋喃类和萘啶酸–产生对神经系统的毒性反应–给药方案的调整•减少剂量–给药间期不变，每次给药量减少•延长给药间期–每次给药量不变，而给药间期延长–常使血药浓度波动幅度增大，可能影响对严重感染的疗效•也可两种调整方法结合应用•无论哪一种，首次负荷量仍应按正常治疗量给予根据肾功能调整剂量-1•根据肾功能调整剂量，即在肾功能轻、中、重度损害时，将每日剂量分别减为原正常剂量的1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5根据肾功能调整剂量-2•根据内生肌酐清除率调整给药剂量及给药间期•根据血肌酐值计算内生肌酐清除率内生肌酐清除率(ml/s)(女)=内生肌酐清除率(ml/s)(男) ×0.85标准体重=身高(cm)-105，或身高(cm)-100 ×0.9(男)或0.85(女)标准体重(kg)(女)=45.5kg+2.3kg/英寸（>5英尺)标准体重(kg)(男)=50.0kg+2.3kg/英寸（>5英尺)肥胖：超过标准体重30%。
标准体重+0.4（实际体重-标准体重）Ccr计算公式•老年人由于肌肉组织减少，血肌酐值可能会假性减低，从而有药物剂量过大的危险•孕妇、腹水患者以及其他原因导致体液增加者，肾小球滤过率增高，按常规给药时药物剂量可能偏小•产妇的体重应按未怀孕时的标准体重计算•上述公式仅适用于估计常态下的肾功能情况•无尿或少尿患者，假定其内生肌酐清除率为5～8ml/min根据TDM制定个体化给药方案•对于毒性较大的氨基苷类、万古霉素、氯霉素等是最为理想的调整给药方案的方法–峰-谷浓度法调整–按药代动力学原理计算肾功能减退时的剂量调整1肾功能减退时的剂量调整2肾功能减退时的剂量调整3肾功能减退时的剂量调整4肾功能减退时的剂量调整5肾功能减退时的剂量调整6透析时抗感染药物剂量调整 1透析时抗感染药物剂量调整 2透析时抗感染药物剂量调整3透析时抗感染药物剂量调整4透析时抗感染药物剂量调整5透析时抗感染药物剂量调整6病例分析1•患者，男性，23岁•车祸致脑外伤术后，合并金黄色葡萄球菌脑膜炎。
•肝功能正常，肾功能Cr380umol/L•经计算，Ccr<10•抗感染治疗：万古霉素1g/4-7d+磷霉素6-8g q12h+利福平0.45-0.6 qd•注意：监测万古霉素血药浓度（峰谷浓度），据此调整剂量病例分析2•患者，女，55岁，肺曲霉病。
•初始治疗：两性霉素B•治疗过程中：肝功能异常，AST、ALT进行性上升•转换治疗：–两性霉素B脂质体？–伊曲康唑？伏立康唑？–卡泊芬净？•首剂70mg,之后35-50mg qd抗菌药在老年人的应用老年人的药动学特点对吸收的影响●胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH 药物离子化、溶解度发生改变，胃酸氨苄西林酯，头孢呋辛酯等吸收●胃肠血流量粘膜表面具吸收细胞数口服药物吸收●肌肉萎缩，体力活动局部血流量肌注药物吸收老年人的药动学特点老年人对抗菌药物总清除率的影响老年人感染特点老年人抗菌药应用原则尽量避免使用毒性大的抗菌药，如确有指征应用时需进行治疗药物浓度监测(TDM)，调整给药方案AG的任何品种，肾、耳毒性老年人肾清除减少，t1/2延长，按正常治疗量给予后可致药物体内积蓄，血药浓度升高，毒性反应发生率高万古霉素、去甲万古霉素同AG老年人抗菌药物应用减量应用主要经肾排出为β内酰胺类青霉素类、头孢菌素类、及其他β内酰胺类抗生素等毒性低，老年人感染时可选用主要经肾排出的FQs需减量，不减量有可能发生中枢神经系统反应需减量应用的抗菌药可选用原治疗量或略减量者老年人感染宜用杀菌剂由于免疫功能的降低，组织器官功能的退化，病灶内细菌的清除有赖于抗菌药物的杀菌作用 青霉素类头孢菌素类其他β内酰胺类AG糖肽类老年人抗菌药应用不良反应增多，需严密观察，以减少或避免不良反应的发生老年人应用广谱抗菌药后菌群交替，继而二重感染发生机会多于年轻人，需注意有指征选用药物抗菌药在新生儿中的应用•新生儿药物体内过程的特点–体内酶系统不成熟，影响某些药物代谢失活–肾脏发育不全，影响药物排泄–细胞外液容量较大，药物消除缓慢、半减期延长–血浆蛋白与药物结合能力较弱，游离药物浓度升高抗菌药在新生儿中的应用抗菌药物治疗原则•用药剂量宜适当减少•避免应用毒性大的药物–AG–氯霉素–多粘菌素•不宜应用–磺胺药–呋喃类–氟喹诺酮类•尽量避免肌内给药小儿患者抗菌药物的应用•AG–该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用–临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察ADR –有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药•万古霉素和去甲万古霉素–该类药有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用–在治疗过程中应严密观察不良反应–应进行血药浓度监测，个体化给药•四环素类–可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良–不可用于8岁以下小儿•FQ–由于对骨骼发育可能产生的不良影响–该类药物避免用于18岁以下未成年人抗菌药物在妊娠期患者中的应用妊娠期药动学改变药物的妊娠期分类FDA根据药物对胎儿的危害性将其分为•A类：在孕妇中研究证实无危险性–可安全使用•B类：动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性–有明确指征时慎用•C类：动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性–在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用•D类：已证实对人类有危险性，但仍可能受益多。
–避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用•X类：对人类致畸，危险性大于受益–禁用妊娠期抗感染药物危险分类哺乳期抗菌药物的应用抗菌药物在乳汁中的浓度抗菌药物在乳汁中的浓度哺乳期患者抗菌药物的应用•避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等•应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。